🗊Презентация Обмен липидов

Лекции: ОБМЕН ЛИПИДОВ   Дисциплина: Б1.Б.15. Биохимия Специальность: 31.05.02 Педиатрия

Лекция 11 Липогенез

Актуальность темы Липогенез – совокупность метаболических путей обмена липидов, связанных с синтезом высших жирных кислот (ВЖК) и триацилглицеридов (ТАГ) ВЖК – компонент биологически важных липидов ТАГ - депонированное «топливо» организма Масса жира ~10 кг (~ 40 дней голодания) Сравните! Запас гликогена в организме ~ 400 г (~ 24 ч голодания) Преимущества жира как энергетического резерва: гидрофобность, обеспечивающая компактность запасов большая энергетическая емкость (1 г жира – 9,3 ккал) Активация липогенеза – основа ожирения и развития «метаболического синдрома» (сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь)

План лекции Синтез ТАГ в тканях Транспорт эндогенных ТАГ из печени в ткани Нарушения транспорта эндогенных ТАГ: жировое перерождение печени Синтез ВЖК Взаимосвязь обмена глюкозы и липогенеза Регуляция липогенеза Нарушения липогенеза: ожирение

Цель лекции Знать: химико-биологическую сущность процессов липогенеза, протекающих в организме человека Использовать знания о липогенезе для понимания патогенетических основ жирового перерождения печени, ожирения и заболеваний, объединенных в понятие «метаболический синдром» (сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, гипертоническая болезнь)

План основной характеристики метаболических процессов Когда преимущественно идет процесс в норме (абсорбтивный, постабсорбтивный период, голодание, физическая активность, покой) Где преимущественно идет процесс (ткани, органы) Для чего идет процесс (значение процесса) Ход реакций процесса (характеристика каждой реакции: субстраты, ферменты, продукты; или характеристика основных этапов процесса) Регуляция процесса (гормональная, аллостерическая); для характеристики гормональной регуляции использовать план (см. след. слайд)

План характеристики гормонов-регуляторов метаболических процессов Химическая природа гормона (белково-пептидный, стероидный, производное аминокислоты) Место синтеза (органы, ткани) Особенности синтеза (для стероидных и тиреоидных гормонов, адреналина) Сигнал для секреции гормона Транспортная форма гормона в крови (для стероидных и тиреоидных гормонов) Мишени гормона (органы, ткани) Механизм действия гормона (аденилатциклазный, фосфолипазный, геномный; ключевые ферменты, активность которых гормон повышает и запускает таким образом соответствующие метаболические процессы) Конечный биологический эффект

СИНТЕЗ ТАГ В ТКАНЯХ Происходит в абсорбтивный период (после приема пищи, содержащей углеводы и липиды) Основное место синтеза: печень, жировая ткань, лактирующая молочная железа Субстраты: активные формы ВЖК и глицерола Источник образования субстратов: продукты гидролиза экзогенных жиров, глюкоза пищи 2 этапа: 1) образование активных форм субстратов 2) перенос ацильных остатков на глицерол-3-Р ТАГ, синтезированные в жировой ткани, депонируются в адипоцитах ТАГ, синтезированные в печени, в составе ЛПОНП транспортируются в кровь

Синтез ТАГ: этап 1 Образование активных форм субстратов Образование активной формы ВЖК   RCOOH + HS-КoA + АТФ → RCO~SKoA (ацил-КоА) + АМФ + Н4Р2О7 фермент: ацил-КоА синтетаза (лигаза) HS-КoA – кофермент А, производное пантотеновой кислоты (витамина В5)

Синтез ТАГ: этап 1 Образование активных форм субстратов Образование активной формы глицерола   глицерол + АТФ → глицерол-3-Р + АДФ фермент: глицеролкиназа (печень) дигидроксиацетонфосфат (метаболит гликолиза) + NADН+Н+ → глицерол-3-Р + NAD+ фермент: глицерол-3-фосфатдегидрогеназа (печень, жировая ткань)  

Синтез ТАГ: этап 2 Перенос ацильных остатков 1) глицерол-3-Р + 2 ацил-КоА → 1,2-ДАГ-3-Р (фосфатидная кислота) + 2 HS-КoA фермент: глицеролфосфат-ацилтрансфераза (митохондрии) 2) фосфатидная кислота + Н2О → 1,2-ДАГ + Н3РО4 фермент: фосфатидатфосфогидролаза 3) 1,2-ДАГ + ацил-КоА → ТАГ + HS-КoA фермент: ДАГ-ацилтрансфераза Схему реакций см. на следующем слайде

Метаболизм ЛПОНП, сформированных в печени и транспортирующих ТАГ в ткани

Нарушение транспорта эндогенных ТАГ: жировое перерождение печени

СИНТЕЗ ВЖК В ТКАНЯХ Происходит в абсорбтивный период Значение: трансформация избытка углеводов и аккумулирование их энергии в виде ТАГ Основное место синтеза: печень, жировая ткань, лактирующая молочная железа (в цитоплазме клеток) Субстрат: ацетил-КоА, образующийся из пирувата в митохондриях при аэробном окислении глюкозы Кофакторы, косубстраты: NADPН, АТФ, СО2 Основной продукт: пальмитиновая кислота С15Н31СООН (С16:0) Другие ВЖК синтезируются из пальмитиновой кислоты Ацетил-КоА образуется в митохондриях. Мембрана митохондрий непроницаема для ацетил-КоА. Переносчик ацетильных групп из митохондрий – цитрат, который образуется из ацетил-КоА в 1-ой реакции цикла Кребса

Синтез ВЖК в тканях (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Источники NADPН: ПФП окисления глюкозы (глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа, 6-фосфоглюконатдегидрогеназа) Окислительное декарбоксилирование малата до пирувата в цитоплазме (NADP-малатдегидрогеназа, малик-фермент, или яблочный фермент) Источник АТФ: гликолиз Источник СО2: реакции ОПК, реакция малик-фермента Таким образом, обязательным условием для синтеза ВЖК является поступление в организм глюкозы как источника субстратов и косубстратов

Синтез ВЖК в тканях Основные этапы: перенос ацетильных групп ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму в составе цитрата с последующим образованием ацетил-КоА; перенос цитрата в цитозоль происходит при увеличении его концентрации в митохондриях, когда изоцитратдегидрогеназа цикла Кребса ингибирована высокими концентрациями АТФ и NADH (такая ситуация создается в абсорбтивный период, когда гепатоциты и адипоциты получают достаточное количество источников энергии) образование малонил-КоА в цитоплазме из ацетил-КоА удлинение углеродной цепи за счет ацетил-КоА и малонил-КоА

Синтез ВЖК: этап 1. Перенос ацетильных групп из митохондрий в цитоплазму Митохондрии ацетил-КоА + ЩУК + Н2О → цитрат + НS-КоА фермент: цитратсинтаза (ранее относили к лиазам, в настоящее время к трансферазам) Цитозоль цитрат + НS-КоА + АТФ → ацетил-КоА + ЩУК + АДФ + Н3РО4 фермент: цитратлиаза Ацетил-КоА → синтез ВЖК ЩУК → источник образования NADPH

Использование ЩУК в цитоплазме Использование ЩУК в цитоплазме ЩУК + NADН+Н+ → малат + NAD+ фермент: NAD-малатдегидрогеназа Малат + NADP+ → пируват + NADPH + Н+ + СО2 фермент: NADP-малатдегидрогеназа, малик-фермент, или яблочный фермент

Синтез ЖК: этап 2 Образование малонил-КоА Ключевая реакция синтеза ВЖК ацетил-КоА + СО2 + АТФ → малонил-КоА +АДФ+Н3РО4 фермент: ацетил-КоА карбоксилаза (лигаза) кофермент: биотин (витамин Н)

Синтез ВЖК: этап 3 Удлинение углеродной цепи Ацетил-КоА – источник С15 и С16 атомов пальмитиновой кислоты Малонил-КоА – источник остальных двухуглеродных фрагментов Синтез ВЖК – циклический процесс Первый цикл – образование бутирила (4С) Каждый последующий цикл – удлинение на 2С Общее количество циклов в синтезе пальмитиновой кислоты - 7

Удлинение углеродной цепи Мультиферментный комплекс - пальмитоилсинтаза Структура комплекса: димер, состоящий из 2-х идентичных полипептидных мономеров Синтазный комплекс активен только в виде димера Комплекс одновременно синтезирует 2 молекулы ВЖК Реакции восстановления с участием NADPН обеспечивают образование насыщенного алифатического радикала

Структура мономеров пальмитоилсинтазного комплекса 7 доменов ацилпереносящий белок (АПБ), содержащий витамин В5 - пантотеновую кислоту в виде 4´-фосфопантетеина 6 ферментов: трансацилаза, кетоацил-синтаза, кетоацил-редуктаза, гидратаза, еноил-редуктаза, тиоэстераза активные центры каждого мономера содержат 2 SH-группы: SH-группа 4´-фосфопантетеина АПБ SH-группа цистеина кетоацил-синтазы мономеры расположены по типу «голова к хвосту»: SH-группа АПБ одного мономера расположена в непосредственной близости от SH-группа кетоацил-синтазы другого мономера Схему строения комплекса см. на след. слайде

Этапы синтеза пальмитиновой кислоты Перенос ацетильного и малонильного остатков на активные центры пальмитоилсинтазы (реакции 1,2) (трансацилаза) Декарбоксилирование малонила и присоединение ацетила (реакция 3) (кетоацил синтаза) Восстановление с участием NADPH (реакция 4) (кетоацил редуктаза) Дегидратация (реакция 5) (гидратаза) Восстановление с участием NADPH с образованием бутирила и перенос бутирила с мономера 2 на мономер 1 пальмитоилсинтазы (реакция 6, 7) (еноил редуктаза) Повторение реакций 7 раз Отщепление пальмитиновой кислоты от комплекса при участии воды (тиоэстераза) Схему реакций см. на след. слайде

Суммарное уравнение синтеза пальмитиновой кислоты на пальмитоилсинтазном комплексе ацетил-КоА + 7 малонил-КоА + 14 NADPН + Н+ → С15Н31СООН + 7 СО2 + 8 HS-КoA + 14 NADP+ + 6 Н2О Судьба пальмитиновой кислоты 1) образование ТАГ, ФЛ, ЭХ 2) удлинение цепи (реакции элонгации) → синтез стеариновой кислоты (С18:0) 3) образование ненасыщенных ВЖК (реакции десатурации)

Синтез ненасыщенных жирных кислот – реакции десатурации (образование двойных связей) Синтез пальмитоолеиновой кислоты С16:1, 9, ώ7 Синтез олеиновой кислоты С18:1, 9, ώ9 В организме человека не синтезируются ненасыщенные жирные кислоты с двойными связями дистальнее С9 (линолевая, линоленовая, арахидиновая, тимнодоновая) – эссенциальные ВЖК, они должны поступать с пищей (растительные жиры, рыбий жир). Суточная норма жиров (70-100 г) на 1/3 должна состоять из растительных жиров.

Взаимосвязь углеводного обмена и липогенеза

«Точки соприкосновения» липогенеза и обмена глюкозы Гликолиз – источник АТФ для реакций синтеза ВЖК и ТАГ (цитратлиазная, ацетил-КоА карбоксилазная, ацил-КоА синтетазная реакции) Гликолиз – источник дигидроксиацетонфосфата, который необходим для образования глицерол-3-фосфата – субстрата в синтезе ТАГ ПФП окисления глюкозы – источник NADPН для реакций восстановления в синтезе ВЖК ОПК – источник образования ацетил-КоА и СО2

Регуляция липогенеза Синтез ВЖК «запускается» инсулином Вспомните механизм передачи сигнала инсулина в клетки-мишени! Механизмы регуляции стимулирование встраивания белков-переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-4) в ЦПМ адипоцитов для транспорта глюкозы в жировую ткань активация ферментов (дефосфорилирование с участием фосфопротеинфосфатазы): фосфофруктокиназы, пируваткиназы, ПДК, ацетил-КоА-карбоксилазы

Механизмы регуляции липогенеза инсулином (продолжение) индукция синтеза ферментов в печени и жировой ткани липидного обмена: ЛП-липазы, ацетил-КоА-карбоксилазы, пальмитоилсинтазы гликолиза: гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы метаболизма цитрата: цитратлиазы NADPН-генерирующих систем: глюкозо-6-Р-дегидрогеназы, малик-фермента

Аллостерическая регуляция липогенеза При избыточном потреблении легкоусвояемых углеводов и активации гликолиза, реакций ОПК энергетический статус гепатоцитов и адипоцитов характеризуется: ↑ NADH / NAD+ и ↑ АТФ/АДФ NADН и АТФ – аллостерические ингибиторы регуляторных ферментов цикла Кребса Самую медленную реакцию цикла Кребса катализирует изоцитратдегидрогеназа, поэтому при ↑ NADН и АТФ в наибольшей степени снижается активность данного фермента, что приводит к накоплению цитрата в гепатоцитах и адипоцитах, выходу из митохондрий и образованию из него ацетил-КоА в цитоплазме

Регуляция активности ацетил-КоА карбоксилазы – ключевого фермента синтеза ВЖК Способы регуляции индукция синтеза (инсулин) ассоциация /диссоциация протомеров активатор (ассоциация): цитрат ингибитор (диссоциация): пальмитоил-КоА фосфорилирование (адреналин, глюкагон; ингибирование фермента) / дефосфорилирование (инсулин; активация фермента)

Схема регуляции активности ацетил-КоА карбоксилазы

абсорбтивный период

Ожирение В норме у человека с массой тела 70 кг количество жира в депо - 10-11 кг. Содержание жира характеризует индекс массы тела (ИМТ): вес (кг) / рост, м2 Норма ИМТ: 20 – 24,9 (менее 18 – истощение, 25 и более – избыточный вес, 30 и более – ожирение) При развитии ожирения увеличивается размер адипоцитов, их количество Количество адипоцитов после рождения до 25 лет увеличивается в 5 раз. Переедание в раннем возрасте приводит к гиперплазии адипоцитов и развитию тяжелых форм ожирения При лечении ожирения уменьшается количество жира в адипоцитах, но их количество не уменьшается

Первичное ожирение: причины Алиментарный дисбаланс – избыточная калорийность питания по сравнению с расходами энергии Генетические факторы ожирения Например: недостаточное ингибирование фосфофруктокиназы цитратом в адипоцитах приводит к избыточному накоплению продуктов катаболизма глюкозы, которые используется в синтезе жиров

Первичное ожирение: причины (продолжение) Генетические факторы ожирения Например: мутация гена белка адипоцитов – лептина лептин действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани (регулирует аппетит и процессы липогенеза) низкий уровень лептина, снижение чувствительности рецепторов к лептину лежит в основе ожирения

Вторичное ожирение: причины Вторичное ожирение развивается в результате какого-либо заболевания (чаще эндокринного, например, гипотиреоза) Чем опасно ожирение? Жировая ткань – «эндокринный орган» Ожирение – основа развития «метаболического синдрома» Нарушение баланса биологически активных веществ (тканевых гормонов, цитокинов) адипоцитов при ожирении приводит к развитию инсулинорезистентности и «метаболическому синдрому» (сахарному диабету 2 типа, гипертонической болезни, атеросклерозу)

Заключение Процессы липогенеза (синтез ВЖК и ТАГ) являются источником образования в организме резервного «топлива» с большой энергетической емкостью Процессы липогенеза протекают в печени, жировой ткани, лактирующей молочной железе, «включаются» в абсорбтивный период, связаны с обменом глюкозы и «запускаются» инсулином Нарушение процессов липогенеза и транспорта эндогенного жира лежит в основе ряда заболеваний человека (жировое перерождение печени, ожирение, «метаболический синдром»)

Литература Биохимия: учебник для вузов / ред. Е. С. Северин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -768 с. Биологическая химия с упражнениями и задачами: учебник / ред. С.Е. Северин. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -624 с. (С. 343 – 355) Биологическая химия: учебник для студентов медицинских вузов / А.Я. Николаев. – М.: Мед. информ. агенство, 2007. – 568 с.