🗊Презентация Фармакология

Особенности использования лекарственных средств при беременности Работу выполнила Новикова Алёна МБХ 341 группа

План Классификация лекарственных средств Критические периоды беременности Причины частого приёма лекарственных средств во время беременности и после неё Механизмы влияния лекарственных средств на плод Зависимость тератогенности от физико-химических и фармакологических свойств Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных Особенности фармакодинамики лекарственных средств у плода Транспорт лекарственных средств в плаценте Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода Рекомендации по назначению лекарственных средств

Классификация лекарственных средств А – отсутствие риска; В («best» – лучшие) – нет доказательств риска; С («caution» – осторожность) – риск не исключен; D («dangerous» – опасные) – риск доказан; Х – противопоказаны при беременности.

Лекарственные средства, противопоказанные в период беременности (категория X)

Лекарственные средства, обладающие тератогенным действием (категория D)

Критические периоды предшествующий зачатью. В этот период наибольшую опасность представляет прием незадолго до зачатья (причем не только женщиной, но иногда и мужчиной) лекарственных средств, способных к кумуляции, которые могут продолжать циркулировать в организме матери в период органогенеза. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия; с момента зачатья до 11-го дня. В этот период эмбрион отвечает на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. Наблюдается высокая устойчивость к врожденным дефектам; с 11-го дня до 3-й недели. После 11-го дня начинается органогенез, поэтому данный период максимально опасен с точки зрения формирования врожденных аномалий и прием лекарственных средств особенно нежелателен. Считают, что период, когда лекарственные средства могут вызывать тератогенный эффект, весьма короток – с 31 по 81-й день после последней менструации. Поскольку все лекарственные средства, принимаемые внутрь, поступают в кровоток плода, ни одно из них не может рассматриваться как абсолютно безопасное в этот период; с 4-й по 9-ю неделю. В этот период лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей; с 9-й недели до родов. В этот период структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможно нарушение метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства.

Причины частого приема лекарственных средств при беременности или незадолго до нее бесплодие, когда лекарственные средства могут приниматься для стимулирования овуляции; острые состояния, возникающие во время беременности (боль и жар, инфекции, кашель и насморк) или хронические состояния, не связанные с беременностью (астма, эпилепсия, диабет); условия, типично связанные с беременностью (тошнота по утрам, гипертония, анемия); осложнения при беременности и родах (угроза выкидыша, преждевременные роды, токсикоз, боль при родах)

Механизмы влияния лекарственных средств на плод прямое действие на плод, приводящее к повреждению, нарушению развития или смерти; нарушение функции плаценты, чаще всего путем сужения сосудов и уменьшения обмена газами и питательными веществами между матерью и ребенком; сокращение миометрия, приводящее к нарушению кровоснабжения плода.

Зависимость тератогенности от физико-химических и фармакологических свойств Cтепень проникновения через плацентарный период зависит от молекулярного веса, жирорастворимости, времени экспозиции: лекарственные вещества с низким молекулярным весом (< 600 г/моль) проходят через плацентарный барьер значительно лучше, чем препараты с более высоким молекулярным весом. Лекарственные средства, имеющие молекулярный вес > 1000 г/моль, очень редко проникают через плаценту. К таким препаратам относятся инсулин и гепарин, применение которых при беременности практически безопасно для плода; жирорастворимые средства значительно лучше проникают через плаценту, чем водорастворимые. По этому показателю гидрофильному лоратадину следует отдать предпочтение при назначении беременным перед жирорастворимым дифенгидрамином (димедролом), обладающим выраженным седативным эффектом; вероятность проникновения через плаценту зависит от времени пребывания препарата в крови, поэтому средства с длительным периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро метаболизирующиеся и короткодействующие средства.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных

Особенности всасывания Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время всасываемость других ЛС может быть повышена в результате увеличения времени нахождения в кишечнике, вызванного снижением его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у беременных зависят от срока беременности, от состояния сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и физико-химических свойств ЛС.

Особенности распределения Во время беременности изменения объёма циркулирующей крови, количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС. Увеличение объёма внеклеточной жидкости, объёма циркулирующей крови, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации некоторых ЛС в плазме крови беременных (по сравнению с небеременными). Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15-й недели беременности и до 2 нед после родов) отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено снижением их количества (15-30%), конкуренцией за связывание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными кислотами, концентрация которых во время беременности значительно возрастает.

Особенности метаболизма Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности многих печёночных ферментов, участвующих в фазах метаболизма I и II ЛС, причём для ряда ферментов эта активность варьирует в зависимости от сроков беременности (например, активность изофермента цитохрома Р-450 3А4 повышена в течение всего срока беременности). Снижение же активности изофермента цитохрома Р-450 1А2 приводит к прогрессивному увеличению периода полувыведения кофеина (в I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II - 12 ч и в III - 18 ч). На интенсивность печёночного метаболизма влияет изменение гормональной регуляции, соотношения величины сердечного выброса и печёночного кровотока.

Особенности выведения В результате значительного увеличения скорости клубочковой фильтрации у беременных (70%) и снижения степени связывания с белками элиминация ЛС возрастает. В поздние сроки беременности на скорость почечной элиминации существенное влияние оказывает положение тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств в плаценте Основной обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. В течение беременности плацента претерпевает функциональные изменения, что обеспечивает возможность обмена веществ между плодом и матерью. Плацента морфологически и функционально выполняет для плода роль органа, ответственного за транспорт, метаболизм и экскрецию ЛС . В физиологических и патологических условиях плацентарный обмен веществ - активная функция плацентарной мембраны, которая осуществляет избирательный контроль над прохождением через неё ксенобиотиков. Плацента выполняет многочисленные функции, такие, как газообмен, перенос питательных веществ и продуктов распада, продуцирование гормонов, функционируя как активный эндокринный орган, жизненно необходимый для успешной беременности. В то же время удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода через плаценту в систему кровообращения матери происходит также путём особых транспортных механизмов. Для некоторых соединений плацента служит протективным барьером для развивающегося плода, препятствуя попаданию различных ксенобиотиков от матери к плоду, в то время как для других она облегчает их прохождение как к плоду, так и от плода, функционируя в целом как система детоксикации ксенобиотиков.

Транспорт лекарственных средств в плаценте пассивный перенос; активный транспорт; облегчённая диффузия; фагоцитоз; пиноцитоз. Последние два механизма имеют относительное значение в транспорте ЛС в плаценте, а для большинства ЛС характерен активный транспорт.

Пассивная диффузия Пассивная диффузия - форма обмена веществ в плаценте, которая позволяет молекуле ЛС перемещаться по градиенту концентрации. Количество ЛС, перемещаемых через плаценту путём пассивной диффузии, зависит от концентрации их в плазме крови матери, физико-химических свойств ЛС и плаценты. Пассивная диффузия характерна для низкомолекулярных, жирорастворимых, преимущественно неионизированных форм ЛС. Однако скорость пассивной диффузии настолько мала, что равновесная концентрация в крови матери и плода не устанавливается. Только фракция ЛС, не связанных с белком, может свободно диффундировать через плаценту. Связывание ЛС с белками плазмы крови изменяет общую концентрацию в плазме крови плода и матери. При ряде заболеваний матери (например, преэклампсии) уменьшено количество белков, связывающих ЛС, что приводит к увеличению транспорта ЛС к плоду. Скорость переноса через плаценту зависит от концентрации неионизированной формы того или иного ЛС при данном значении pH крови, жирорастворимости и от размера молекул. Жирорастворимые вещества в неионизированной форме легко диффундируют через плаценту в кровь плода (феназон, тиопентал). Различие между pH плода и матери влияет на соотношение концентраций плод/мать для свободной фракции ЛС. В обычных условиях pH плода практически не отличается от материнского pH. Во время родов pH плода может значительно снижаться, в результате чего уменьшается элиминация основных ЛС от плода к матери (например, концентрация лидокаина у плода выше, что может вызывать нежелательные эффекты у плода или новорождённого).

Активный транспорт Активный транспорт ЛС через плацентарную мембрану характерен для ЛС, имеющих структурное сходство с эндогенными веществами, и зависит не только от размера молекулы, но также от наличия вещества-носителя (транспортёра). Активные транспортёры ЛС расположены либо на материнской части апикальной мембраны, либо на плодной части базальной мембраны. Плацента содержит различные транспортёры, которые элиминируют ЛС из плаценты в систему кровообращения матери или плода, а также транспортеры, перемещающие субстраты и в плаценту и из неё. Существуют транспортёры, которые регулируют перемещение ЛС только в плаценту. Полагают, что тип транспортёров в плаценте и изменение их активности и экспрессии во время беременности может иметь значение для модуляции эффективности и токсичности воздействия ЛС на плод. Транспортёры, которые элиминируют ЛС из плаценты, представлены гликопротеином Р, семейством протеинов, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью и протеином резистентности рака молочной железы. Субстрат этих транспортёров - широкий спектр ЛС: некоторые цитостатики, противовирусные препараты, препараты, влияющие на ЦНС, кардиоваскулярные средства. В настоящее время показано, что ген, кодирующий гликопротеином Р, обладает полиморфизмом, что может приводить к изменению его активности, приводя к возрастанию степени воздействия ЛС на плод.

Метаболизм ЛС в плаценте Цитохром Р-450 представляет группу ферментов, участвующих в синтезе и катаболизме стероидных гормонов, метаболизме большого количества ЛС и токсичных веществ. Плацентарные изоферменты цитохрома Р-450 содержатся в эндоплазматическом ретикулуме трофобластных клеток. Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности изоферментов I фазы (СYР1А1, 2E1, 3А4, 3А5, 3А7 и 4В1) и ферментов II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.) метаболизма ЛС в плаценте. Тип, количество и активность изоферментов цитохрома Р-450 варьируют в зависимости от периода гестации и здоровья матери. Большинство же изоферментов цитохрома Р-450 экспрессированно в I триместре беременности, когда существует наибольшая вероятность воздействия тератогенов. Разнообразие материнских факторов и факторов внешней среды могут влиять на активность ферментов, метаболизирующих ЛС в плаценте (например, в плаценте у матерей, которые принимают наркотики, алкоголь, курят метаболизм ЛС снижен).

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода

Особенности всасывания Обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Кроме того, ЛС абсорбируются через кожу плода или через пищеварительный тракт из проглоченной амниотической жидкости. Количество всосавшегося ЛС будет зависеть от объёма поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности он равен 5-7 мл/ч). В связи с ранним появлением активности глюкуронил трансфераз в слизистой оболочке тонкого кишечника, конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых ЛС и удлинению их действия на плод.

Особенности распределения Обычно в ранней стадии беременности распределение ЛС имеет тенденцию к большей равномерности, чем в более поздние стадии. Гидрофильные ЛС имеют больший объём распределения, а липофильные накапливаются в основном в последнем триместре беременности. ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, так как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в крови беременной и новорождённого. Кроме того, снижение белковосвязывающей способности плазмы крови беременной (конкурентные отношения с эндогенными субстратами - гормонами, свободными жирными кислотами) может оказать значительное влияние на распределение ЛС в системе беременная-плацента-плод. Это ведёт к увеличению содержания свободной фракции ЛС и повышает риск воздействия их на плод, усугубляемый особенностями его кровообращения. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену, 60- 80% крови из которой проходит в печень через воротную вену, а около 20-40% попадает через шунт (венозный проток) в нижнюю полую вену и достигает сердца и мозга, минуя печень. Концентрация ЛС в цереброспинальной жидкости и в головном мозгу может достигать таких же значений, как и концентрация этого ЛС в плазме крови.

Особенности метаболизма Метаболизм ЛС у плода медленнее, чем у взрослых. Активность ферментов, участвующих в микросомальном окислении ЛС, обнаруживают уже в конце I триместра, однако, они более активны в отношении эндогенных веществ. Органы биотрансформации ксенобиотиков у плода (в порядке убывания значимости) - надпочечники, печень, поджелудочная железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые ЛС окисляются до эпоксидов, обуславливающих в большинстве случаев тератогенное действие ЛС. Концентрация цитохрома Р-450 в надпочечниках выше, чем в печени. Разные изоферменты цитохрома Р-450 приобретают функциональную активность в различные сроки внутриутробного развития плода, что служит причиной неодинаковой окислительной способности в отно-шении различных ЛС, относимых иногда к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее кофеина. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода метилировать теофиллин, превращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные процессы у плода отстают в функциональной активности. Превалирование в пренатальный период сульфатной конъюгации может быть следствием гормональных влияний во время беременности. Биотрансформация ЛС путём связывания с глюкуроновой кислотой ограничена, её дефицит частично компенсирует сульфатирование.

Особенности выведения Низкая степень функциональной зрелости почек в фетальном периоде приводит к их отличиям от функции почек взрослых людей в отношении экскреции большинства ЛС. Вследствие значительно сниженного кровотока у плода скорость фильтрации и активная канальцевая секреция невелики. ЛС, попадающие в амниотическую жидкость, могут попасть в ЖКТ плода и реабсорбироваться в кишечнике. Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и ЛС - плацента.

Особенности фармакодинамики лекарственных средств у плода Вопрос о чувствительности рецепторов организма плода к ЛС изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних стадиях развития плода появляются рецепторы, чувствительные к действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяет скорость трансплацентарного перемещения ЛС, срок беременности, особенности метаболизма в организме матери, плода и в плаценте. Созревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке 12- 24 недели функционируют β-адренорецепторы, а α-адренорецепторы ещё неактивны.

Рекомендации по назначению лекарственных средств тщательно взвешивать потенциальную пользу применения лекарственного средства и его потенциальный вред (в обоих случаях, как в отношении матери, так и плода); по возможности избегать применения лекарственных средств в первом триместре; не использовать комбинаций лекарственных средств и не использовать одновременно несколько лекарственных средств; использовать минимальную эффективную дозу (которая, учитывая изменения фармакокинетики у беременных, может превышать среднетерапевтическую) на протяжении минимального времени; если есть возможность, отдавать предпочтение местным лекарственным формам; информировать беременных женщин о необходимости консультации с врачом по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и другие средства, применяемые для самолечения; контролировать прием всех лекарственных средств беременной; контролировать в период лекарственной терапии состояние матери и плода. бесплодие, когда лекарственные средства могут приниматься для стимулирования овуляции; острые состояния, возникающие во время беременности (боль и жар, инфекции, кашель и насморк) или хронические состояния, не связанные с беременностью (астма, эпилепсия, диабет); условия, типично связанные с беременностью (тошнота по утрам, гипертония, анемия); осложнения при беременности и родах (угроза выкидыша, преждевременные роды, токсикоз, боль при родах).