🗊Презентация РОЛЬ АНТЕНАТАЛЬНЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ И ПРОГРАММИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ЦНС

РОЛЬ АНТЕНАТАЛЬНЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ И ПРОГРАММИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ЦНС

ЭФФЕКТЫ ВВЕДЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ БЕРЕМЕННЫМ МЛЕКОПИТАЮЩИМ, ВКЛЮЧАЯ И ЧЕЛОВЕКА: 1. Уменьшение веса потомства при рождении 2. Гипертония 3. Гипогликемия 4. Гиперинсулинемия 5. Изменение поведения 6. Изменение нейроэндокринного ответа

Схематическое представление ГГНС – системы, программирующей развитие ЦНС

Пренатальное воздействие ГКами изменяет развитие и последующее функционирование как лимбической системы, так и ГГНС

ПРЕНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС 1 или 3 раза в день в течение всей беременности или специфического периода: Подъем в плазме АКТГ и КС у матерей Глубокие влияния на потомство – повышенные нейроэндокринные и поведенческие ответы на стресс у взрослых

ЭФФЕКТЫ НА ГГНС-АКТИВНОСТЬ 1. 3-й день после рождения: повышенный уровень КС, отсутствие гипочувствительного периода к стрессу (4 -14 дни) 2. Превиниговый период: стресс-вызванное повышение КС и АКТГ, пониженное связывание ГКР и МКР в ГК 3. Взрослые крысы: а) повышенный стрессорный уровень КС и у самок, и у самцов. У самок – задержанный ответ, предполагающий ухудшение регуляции ГГНС на стадии регуляции обратной отрицательной связи, б) уменьшение плотности в ГК МКР у самцов и ГКР – у самок

ЭФФЕКТЫ НА ПОВЕДЕНИЕ Повышение эмоциональности (Э) в ТОП – уменьшена локомоция и увеличена дефекация; Повышение Т в ПКЛ, коррелированной с уровнем КС; Снижение игровой деятельности; Увеличение числа оборонительных застываний; Снижение локомоции в «колесе»; Увеличение ультравокализации в ТОП, Уменьшение копинг-способности. Предполагаемый механизм: увеличенное содержание КРФ у потомства в АМ – основной структуре, регулирующей Т и поведение, вызванное страхом.

ЭФФЕКТЫ НА КОГНИТИВНЫЕ СПОСОБНОСТИ Уменьшение способности к обучению в оперантных задачах на различение. Изменение поведения в водном лабиринте, гиппокамп-ассоциированной функции. Увеличение времени поиска платформы, указывающее на более ригидную исследовательскую стратегию. Ухудшение рабочей памяти при тестировании в Y-лабиринте у старых пренатальных крыс наступает раньше в середине жизни (15 мес), чем у интактных. Эти различия усиливаются с возрастом.

НЕРВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ Уменьшение в мозге уровней и обмена 5-HT, NA и Da. Увеличение АХ ГК в ответ на стресс или введение КРФ. Уменьшение синаптической плотности в ГК, параметр который модулируется 5-НТ и др. медиаторами. Предполагается, что пренатальный стресс программирует ГГНС и поведение, и пластичность развивающихся моноаминовых систем, хотя бы частично, лежит в основе этих эффектов.

ПРОГРАММИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ Глюкокортикоиды – кандидат N 1: а) опыты с введением беременным самкам в 3-ю неделю беременности АКТГ: изменяется активность моноаминов мозга, уменьшается вес надпочечников, повышается базальный уровень КС, но уменьшается стресс-вызванный уровень КС. Эффекты более выражены у самок, чем у самцов; б) опыты с введением ДЕХ – синтетический ГК, но проходит плацентарный барьер (агонист ГКР): уменьшается вес мозга, вес при рождении, изменяет индукцию ядерных транскрипционных факторов с-fos и АР-1. Изменяет поведение: уменьшает горизонтальную локомоцию и реаринг в ТОП при введении в течение всей беременности или 3-ей недели, но при введении на 17-19 дни беременности – увеличение локомоции и уменьшение дефекации. Изменяется функция АМ: ДЕХ 1 и 3 увеличивает КРФ мРНК уровни, особенно в СеАм, увеличивает МКР и ГКР в Ам, особенно в BLA, которые проецируются в СеАм.

ВОЗМОЖНАЯ СХЕМА ПРОГРАММИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ МОЗГА ПРИ ПРЕНАТАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ ДЕХАМЕТАЗОНА

ПРОГРАММИРУЮЩЕЕ ОКНО? Эффекты ДЕХ на активность ГГНС зависят от времени воздействия. В любом случае повышается уровень КС. ДЕХ-3 увеличивает КРФ мРНК в PVN –ГТ, уменьшает уровни МКР и ГКР в ГК ДЕХ 1-3 не изменяет МКР и ГКР в ГК, но но увеливает их экспрессию в Ам. Таким образом, поздняя экспозиция ДЕХ может изменять «ключевые звенья» ГГНС на уровне ГК, ослабляя чувствительность обратной связи и повышая базальный ГГНС уровень. Напротив, при постоянных воздействиях ДЕХ мишенью становится повышенная чуствительность Ам к глюкокортикоидам. Возможно, имеется несколько временных окон????

11- гидроксистероид-дегидрогеназа, фето-плацентарный барьер для ГКов

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПУТИ ДЕЙСТВИЯ ПРЕНАТАЛЬНЫХ ГК-ОВ, НАПРАВЛЕННЫХ НА ИЗМЕНЕНИЯ ПОВЕДЕНИЯ И АКТИВНОСТИ ГГНС