🗊Презентация Безопасность статинов: мифы и реальность

Безопасность статинов: мифы и реальность Научно-клинический и образовательный центр «Кардиология» СПбГУ Центр атеросклероза КБ № 122 Центр сердечной медицины «Чёрная речка» д.м.н. Уразгильдеева С.А.

1976

1976: в Японии синтезирован компактин (мевастатин)

JUPITER: Крестор значимо снижает СС риск

Снижение уровня ХС-ЛПНП на фоне высокоинтенсивной терапии статинами у пациентов очень высокого риска (по данным мета-анализа VOYAGER – 32 258 пациентов)

Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence – focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract «Побочные эффекты терапии статинами: ощущения против доказательств» Обзор данных, опубликованных в медицинских журналах в 2000 – 2017 гг.

Безопасность статинов: мифы и реальность статины и рак статины и диабет статины и деменция статины и печень статины и почки статины и рабдомиолиз статины и геморрагический инсульт статины и катаракта

Новые случаи СД у больных в исследованиях статинов

Возможные механизмы развития СД на фоне терапии высокими дозами статинов Угнетающее действие на GLUT-2, снижение секреции инсулина Избыточное поступление в β-клетки ЛПНП, угнетение активности глюкокиназы Подавление образования убихинона, снижение синтеза АТФ, подавление секреции инсулина Подавление синтеза изопреноидов, уменьшение экспрессии GLUT-4, снижение поступления глюкозы в адипоциты Нарушение функции β-клеток за счет избыточной продукции NO ………….

Вероятность новых случаев СД при лечении статинами (38 000 пациентов) Ontario Diabetes Database, 2013

Что делать? Контроль метаболических факторов риска (ожирение, НТГ, диета!) FDA одобрила изменение маркировки безопасности статинов, в том числе удаление информации о необходимости мониторинга печеночных ферментов и добавление новой информации об обратимых когнитивных побочных эффектах и сообщения о повышении глюкозы и Hg A1с в крови (03.03.2012) При контроле эффективности и безопасности терапии – оценивать уровень глюкозы и Hg A1с

Статины и когнитивная функция: обзор последних исследований

Снижение риска развития болезни Альцгеймера при использовании статинов

ФАКТОРЫ РИСКА ДЕМЕНЦИИ Некорригируемые

ВОЗРАСТНОЕ КОГНИТИВНОЕ СНИЖЕНИЕ ( AGING-ASSOCIATED COGNITIVE DECLINE) Предложен в 1994 г. Международнаой психогериатрической ассоциацией при ВОЗ Уменьшение объема и массы гол.мозга, уменьшение числа синаптических связей Уменьшение числа и плотности дофаминовых D2- рецепторов коры, снижение концентрации дофамина в подкорковых образованиях Обеднение мимики, общая замедленность, снижение быстроты реакции, уровня внимания, уменьшение объема оперативной памяти

Клинически значимые лекарственные взаимодействия статинов

Требования к контролю АЛТ/АСТ у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты Контроль АЛТ/АСТ необходим перед началом лечения и через 4 - 12 недель после начала или изменения терапии После подбора адекватной терапии рутинный контроль АЛТ/АСТ не рекомендован Если уровень ферментов < 3 ВГН – продолжать лечение; повторить анализ через 4–6 недель Если уровень ферментов ≥ 3 ВГН – прием препарата следует прекратить или снизить дозу, повторить анализ через 4–6 недель; после возвращения уровня АЛТ к норме вернуться к прежнему режиму лечения; если уровень АЛТ остается повышенным, проверить другие возможные причины

Статины и «трансаминит» Мета-анализ 135 РКИ (> 246 000 пациентов): риск повышения печеночных трансаминаз у больных, получавших статины ∼ на 50% выше, чем в контрольной группе. Эффект был дозозависимым, невыраженным и нивелировался при продолжении терапии Клинически значимое повышение АЛТ – редко: АЛТ > 3 ВГН у 0.1%, 0.6% и 0.2% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10, 80 мг и плацебо в мета-анализе 49 трайлов (14 000 пациентов)

«Трансаминит» – что это такое? Повышение активности печеночных ферментов без клиники гепатита: - Асимптомное - Обратимое - Дозозависимое Статины, фибраты, бигуаниды, тиазолидиндионы, ингибиторы ДПП4, ИАПФ, β - блокаторы, амиодарон …..

Статины и почки Ретроспективный анализ применения статинов у 2 млн. пациентов (59 636 с ХБП) с1997 по 2008 гг.: относительный риск о.почечного повреждения на 34% выше при использовании высоких доз статинов по сравнению с умеренными, риск возрастает с продолжительностью лечения. У больных с ХБП такой эффект не отмечен 1 Мета-анализ 24 РКИ (15 000 пациенто/лет) не показал увеличения частоты ОПН или серьезных почечных побочных явлений 2 У больных с ХБП статины обеспечивают ренопротекцию 3

Ограничения гиполипидемической терапии из-за почечной функции Симвастатин: при СКФ < 30 мл/мин – не более 10 мг Розувастатин: при СКФ < 30 мл/мин – не назначать, доза 40 мг не назначается при СКФ < 60 мл/мин Аторва- и питавастатин: используем без ограничений Фибраты: не назначается при СКФ < 30 мл/мин, в первые 3 мес – контроль функции почек, при повышении креатинина > 50 % – отменить

Требования к контролю КФК у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты Контроль активности КФК необходим перед началом лечения, если активность КФК > 4 ВГН – терапию не начинают Рутинный контроль КФК не рекомендован Уровень КФК следует проверить при появлении у пациента миалгии Если КФК > 10 ВГН: прекратить лечение, проверить функцию почек и проводить анализ каждые 2 недели Если КФК < 10 ВГН: при отсутствии симптомов продолжить терапию под контролем уровня КФК Если уровень КФК <10 ВГН при наличии клинических симптомов прекратить прием статинов и контролировать уровень КФК до нормализации, после чего продолжить терапию статинами в более низкой дозе

Проблема статин-ассоциированных мышечных симптомов (САМС) - От 7 до 29% пациентов имеют САМС - В клинических исследованиях частота миалгии реже и сопоставима с плацебо

Классификация статин-индуцированных миопатий

Факторы риска развития статин-ассоциированных мышечных симптомов (САМС) Возраст >80 лет, женский пол, низкий ИМТ, азиатская раса Повышение КФК в анамнезе или необъяснимые мышечно-суставные симптомы, воспалительные или метаболические мышечные заболевания, предшествующие миопатии на применение статинов или других липидснижающих препаратов Чрезмерная физическая активность, избыточное употребление грейпфрутового сока, алкогольная или наркотическая зависимость Острые инфекционные заболевания, печеночная или почечная дисфункция, диабет, СПИД или носительство HIV, дефицит витамина D, трансплантация органов, тяжелые травмы, обструкция ЖВП, тяжелые операции Генетические факторы

Гиполипидемическая терапия больных с САМС: Тот же статин в меньшей дозе, при хорошей переносимости постепенное увеличение дозы Назначение другого статина в минимальной дозе с постепенной титрацией или использование прерывистого режима (через день или 2 раза в неделю) Предпочтительны высокоэффективные статины с длительным периодом выведения У 70 % больных с САМС такая тактика признана эффективной

Влияние статинов на мышцы – соотношение польза/риск

Статины и геморрагический инсульт Применение статинов снижает риск первого или повторного ишемического инсульта на 15–35% на каждый ммоль/л ХС ЛПНП Исследование SPARCL: увеличение риска геморрагического инсульта у больных, получавших 80 мг аторвастатина после ОНМК или ТИА

Статины и геморрагический инсульт Применение статинов снижает риск первого или повторного ишемического инсульта на 15–35% на каждый ммоль/л снижения ХС ЛПНП Исследование SPARCL: увеличение риска геморрагического инсульта у больных, получавших 80 мг аторвастатина после ОНМК или ТИА Анализ других РКИ, когортных исследований и исследований «случай-контроль» этот факт не подтверждает, поэтому изменений в режим применения препаратов у больных с цереброваскулярной патологией не внесено

Статины и катаракта Данные обсервационных и некоторых пре-клинических исследований предполагали наличие связи между терапией статинами и развитием катаракты Анализ базы данных 46 249 пациентов в США (13 262 - на статинах) показал повышение риска развития катаракты на 9% 1 Ретроспективный анализ исследования HOPE-3: повышение частоты оперативных вмешательств по поводу катаракты у больных, получавших статины 2 Мета-анализ 6 когортных исследований ( 313 200 пациентов, наблюдение – до 5 лет), 6 исследований «случай-контроль» и 5 РКИ (продолжительностью 0.9–5.4 лет) – не подтвердили связи между применением статинов и развитием катаракты 3

Терапия статинами

Лечение заболеваний, обусловленных атеросклерозом: прошлое и настоящее Г.Ф. Ланг «Учебник внутренних болезней»,1938: Купирование приступов – нитроглицерин, амилнитрит, при неэффективности – морфий Предупреждение приступов: препараты теобромина, кофеина, теофиллина, глюкоза в/в, папаверин 2019: основа терапии, влияющей на прогноз – статины !