🗊Презентация Олигоменорея у подростков - физиология или дебют поликистозных яичников

«Особенности синдрома поликистозных яичников у девушек-подростков: проблемы гипердиагностики и недооценки рисков» «Особенности синдрома поликистозных яичников у девушек-подростков: проблемы гипердиагностики и недооценки рисков»

Актуальность Приоритетные направления государственной политики Беларуси в области здравоохранения : сохранение и укрепление репродуктивного и общесоматического здоровья девушек-подростков; изучение патогенеза подростковых гинекологических заболеваний, раннее выявление нарушений репродуктивной функции, их своевременная коррекция с целью предотвращения развития генеративных расстройств; поддержка научных исследований по выявлению групп риска;

Актуальность СПКЯ (синдром поликистозных яичников) – наиболее частое эндокринное заболевание у женщин 1.

Актуальность Несмотря на значительные достижения последних десятилетий, причины и механизмы данного расстройства продолжают оставаться не окончательно ясными и, следовательно, составлять предмет научного и клинического интереса. Особый интерес приобретают вопросы ранней диагностики СПКЯ в детском и подростковом возрасте.

Ведущее место среди гинекологических заболеваний у девушек занимают нарушения менструального цикла (НМЦ) – динамический признак дебюта развивающегося патологического процесса, связанного с несостоятельностью репродуктивной функции . Ведущее место среди гинекологических заболеваний у девушек занимают нарушения менструального цикла (НМЦ) – динамический признак дебюта развивающегося патологического процесса, связанного с несостоятельностью репродуктивной функции .

Синдром поликистозных яичников(СПКЯ)

СПКЯ Это патология структуры и функции яичников. Это полиэтиологичекое эндокринное расстройство, обусловленное как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Ведущими признаками СПКЯ являются: гиперандрогения, менструальная и/ или овуляторная дисфункция, поликистозная морфология яичников с исходом в ановуляцию и бесплодие у взрослых женщин.

Эпидемиология Частота данной патологии — примерно 11 % среди женщин репродуктивного возраста, в структуре эндокринного бесплодия доходит до 70%,а у женщин с гирсутизмом СПКЯ выявляют в 65-70% наблюдений. Гинекология. Национальное руководство..Авторы: Под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина 2009 г. Среди женщин, имеющих НМЦ, частота выявления СПКЯ по данным различных исследований колеблется от 17,5 % до 46,5 %. У пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении СПКЯ занимает ведущее место, достигая при использовании различных критериев 72%-82%. У женщин с ановуляторным бесплодием СПКЯ выявляется в 55%-91% случаев(МинЗдрав Российской Федерации). По разным данным СПКЯ встречается в популяции от 10%(National Institute of Health) до 16,6%(Rotterdam Criteria). У пациентов с СПЯ гиперандрогения встречается в 70-80% случаев.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), достаточно хорошо изученный у взрослых, представляет значительные трудности для диагностики и лечения при дебюте в подростковом возрасте. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), достаточно хорошо изученный у взрослых, представляет значительные трудности для диагностики и лечения при дебюте в подростковом возрасте.

Учитывая незавершенность развития репродуктивной системы, гинекологические заболевания у девушек-подростков протекают иначе, чем у взрослых. Учитывая незавершенность развития репродуктивной системы, гинекологические заболевания у девушек-подростков протекают иначе, чем у взрослых. Нередко транзиторная стрессорная дисфункция яичников в пубертате, проявляющаяся лишь НМЦ, при пассивной или неадекватной врачебной тактике переходит в тяжелые заболевания, трактуемые как синдром формирующихся поликистозных яичников (СФПКЯ), гипоталамический синдром пубертатного периода (ГСПП), гиперандрогенный и метаболический синдромы, неблагоприятно влияющие на репродуктивный прогноз, фертильность, вызывая перинатальные и онкологические катастрофы.

Патогенетические аспекты Причины: наследственная предрасположенность, в результате которой активируются эндогенные механизмы активации стероидогенеза в тека-клетках овариальной ткани, эпигенетические факторы, сопутствующие метаболические расстройства, включающие гиперинсулинизм и инсулинорезистентность , а также нарушения нейроэндокринной регуляции пубертатной реактивации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси . Генетические детерминанты, ассоциированные с ГА: ↑ экспрессии генов ферментов стероидогенеза (P450c17, P450scc).

«Центральная теория» нарушения цирхоральной секреции и амплитуды гипоталамусом Гн-РГ(либерина); Нарушение гонадотропной функции (гиперсекреция ЛГ) при относительно низком ФСГ; Стимуляция и гиперплазия клеток тека-ткани и стромы яичников; ↑ продукции андрогенов

Механизм развития гиперандрогении

Развитие ановуляции

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Инсулин также повышает активность цитохрома Р450с17, таким образом ↑ продукцию овариальных и адренальных андрогенов) ; Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Инсулин также повышает активность цитохрома Р450с17, таким образом ↑ продукцию овариальных и адренальных андрогенов) ; Овариальные факторы (дисрегуляция цитохрома Р450с17 ) ; ↓ образования глобулина связывающего половые стероиды в печени (из-за гиперандрогенемии)

Физиология в пубертатном периоде ↑ частота и сила импульсной секреции ГнРГ => ↑ уровня гонадотропинов и половых стероидов. Наряду с этим повышается уровень и многих других гормонов —СТГ, ТТГ, АКТГ, кортизола, пролактина, инсулина, лептина и др. Для подростков характерны физиологическая пубертатная ИР и ГИ, могут развиваться физиологический гиперкортицизм и ГА, носящие в большинстве случаев временный, обратимый характер. 

Следует отметить, что генетически детерминированная гиперсекреция андрогенов, характерная для СПКЯ, программируется внутриутробно, а клинически проявляется в пубертатном возрасте, под влиянием возрастающей секреции ЛГ и инсулина. Следует отметить, что генетически детерминированная гиперсекреция андрогенов, характерная для СПКЯ, программируется внутриутробно, а клинически проявляется в пубертатном возрасте, под влиянием возрастающей секреции ЛГ и инсулина. С другой стороны, физиологические изменения в этом возрасте могут также характеризоваться преходящей ГА и ИР. !!! Трудность диагностики СПКЯ заключается в необходимости дифференцировать физиологические, т. е. транзиторные, изменения гормональной секреции в пубертате с дебютом СПКЯ.

Как было отмечено выше, ключевым звеном патогенеза СПКЯ является синдром ГА. Если клинические проявления ГА носят выраженный, быстро прогрессирующий или «галопирующий» характер и заключаются в ускорении темпов роста и дифференцировки скелета, выраженном гирсутизме, барифонии и др., следует заподозрить ГА опухолевого генеза. Как было отмечено выше, ключевым звеном патогенеза СПКЯ является синдром ГА. Если клинические проявления ГА носят выраженный, быстро прогрессирующий или «галопирующий» характер и заключаются в ускорении темпов роста и дифференцировки скелета, выраженном гирсутизме, барифонии и др., следует заподозрить ГА опухолевого генеза. При «мягкой» медленно прогрессирующей ГА следует исключить неклассическую форму врожденной гиперплазии коры надпочечников (НК ВГКН), затем — гиперпролактинемию, гиперкортизолизм и лишь потом обсудить вероятность дебюта СПКЯ .

Подобно взрослым, признаки ГА у подростков делят на клинические и биохимические. Клинические признаки : Гирсутизм (↑ роста стержневых волос в областях,чувствителных к андрогенам); Преждевременное изолированное пубархе (лобковое оволосение у девочек в возрасте моложе 8 лет); Акне; Алопеция; НМЦ; Хроническая ановуляция; УЗ—признаки СПКЯ.

Шкала Ferriman - Gallway

Биохимическое подтверждение ГА важно у подростков для уточнения диагноза СПКЯ Определение одновременно общего и свободного тестостерона (Т), при этом наиболее информативным считается повышение свободного Т Методы: Высокожидкостная хроматография; Тандемная масс-спектрометрия; Радиоиммунный анализ.

Биохимические признаки : умеренное ↑ содержания свободного и общего тестостерона, дегидротестостерона и андростендиона в крови ↑ ЛГ в крови ; ↓ ФСГ ; ↑ соотношения ЛГ/ФСГ (>2,5) ; ↓ базального уровня эстрадиола ;

Среди инструментальных методов исследования, одним из наиболее доступных и информативных методов оценки овуляторной функции, является ультразвуковое исследование органов малого таза.

Ультразвуковые диагностические критерии (Adams 1986,модифицированные Balen et al, 2003) Наличие поликистозных яичников( визуализация в ткани не менее 12 фолликулов диаметром 2-9/10 мм как минимум в одном яичнике); Наличие в ткани яичника множества мелких гипоэхогенных образований до 5-10 мм в диаметре(фолликулы) в количестве более 10 атретичных фолликулов; Объём яичников более 9/10мл/см3(98%) в отсутствие доминантного фолликула; «Эффект бус», или «жемчужного ожерелья» по периферии яичника: более 8 фолликулярных кист диаметром 6-10 мм, окружённых гиперэхогенной гиперплазированной стромой, занимающей более 25% объёма яичников, гипертрофия и лютеинизация клеток theca-interna.

Ультразвуковые диагностические критерии (Adams 1986,модифицированные Balen et al, 2003) Уплотнение и утолщение (до 2-5 мм) белочной оболочки (У здоровых женщин при ультразвуковом исследовании капсула не определяется); Увеличение площади стромы яичников на поперечном срезе; Возрастание яичниково-маточного индекса.

Ультразвуковая диагностика СПКЯ

Для диагностики СПКЯ у взрослых женщин морфологическая визуализация яичников с помощью УЗИ имеет важное значение . Для диагностики СПКЯ у взрослых женщин морфологическая визуализация яичников с помощью УЗИ имеет важное значение . У девушек-подростков, учитывая : особенности созревания репродуктивной системы в пубертнатном возрасте, вероятность у некоторых девушек длительной персистенции ановуляторных циклов, физиологическую подростковую ИР и ГА, ультразвуковые изменения яичников, типичные для СПКЯ взрослых, могут быть основанием для ошибочной диагностики патологии в подростковом возрасте в 30–40% случаев.

Морфологические критерии СПКЯ у взрослых (увеличение объема яичников более 10 мл, наличие мелких фолликулов более 12 в срезе в отсутствие доминантного фолликула и желтого тела) у подростков не могут быть рассмотрены в качестве диагностических… Морфологические критерии СПКЯ у взрослых (увеличение объема яичников более 10 мл, наличие мелких фолликулов более 12 в срезе в отсутствие доминантного фолликула и желтого тела) у подростков не могут быть рассмотрены в качестве диагностических… P.S. если только они не сочетаются с симптомами ГА и/или НМЦ .

«Золотого стандарта», «Золотого стандарта», который бы помог с достоверностью верифицировать диагноз СПКЯ, НЕ СУЩЕСТВУЕТ!

Потенциальные протеомные маркеры СПКЯ: sCD40L — трансмембранный гликопротеин, регулирующий клетки воспаления. HSp90B1 — стресс-индуцируемый белок шаперон, с предполагаемой его ролью в активации овариальной гранулезы. АМГ(антимюллеров гормон), коррелирующий у взрослых женщин с количеством антральных фолликулов и обычно ↑ при СПКЯ.

Таким образом, к диагностическим критериям СПКЯ у подростков могут быть отнесены следующие: Синдром ГА, подтвержденный клинически (прогрессирующий гирсутизм) и биохимически (повышение общего и свободного Т); НМЦ спустя 2 и более года после менархе (олигоменорея, вторичная аменорея), а также первичная аменорея через 3 и более года после телархе.

Критерии диагностики СПКЯ у подростков, Критерии диагностики СПКЯ у подростков, в соответствии с международным консенсусом 2017 г.

Верификация диагноза СПКЯ у подростков:

Критерии диагностики СПКЯ у взрослых женщин Критерии Национального института здоровья США (NIH) от 2012 года: Ановуляция – состояние, при котором в яичниках не созревает яйцеклетка; Гиперандрогенемия (увеличение уровня андрогенов в крови) и/или гирсутизм (избыточное оволосение по мужскому типу).

СПКЯ vs МФЯ

Лечение СПКЯ у подростков Нормализация массы тела и метаболических нарушений ; Восстановление овуляторных менструальных циклов - селективные модуляторов эстрогеновых рецепторов (кломифен); Восстановление генеративной функции; Устранение гиперпластических процессов эндометрия ; Устранение клинических проявлений гиперандрогении — гирсутизма, угревой сыпи.

Международный Консенсус по диагностике и лечению СПКЯ у подростков (2017) : Международный Консенсус по диагностике и лечению СПКЯ у подростков (2017) :

Первый этап: нормализация веса Первый этап: нормализация веса диета + двигательная активность. Основа рациона - продукты с низким гликемическим индексом(Прил.1) . Общие правила: Питание должны быть частым и дробным, 6 раз в сутки; Общая калорийность пищи снижается до 2 000 ккал в сутки; Доля углеводов в общем объеме составляет 50%, жиров – 30%, белка – 20%. Ограничивается или полностью исключается употребление острой, пряной, соленой, жареной, жирной пищи; Разгрузочные дни; Голодание и переедание не допускается! Смена рациона должна сопровождаться увеличением физической активности.

Второй этап: коррекция гормонального фона Цели терапии : восстановить цикл, запустить овуляцию, устранить симптомы гирсутизма. Гипогликемические средства (Метформин): ↓уровень глюкозы и восстановить обменные процессы; KOK с выраженным антиандрогенным эффектом (Диане-35, Ярина, Джес, Жанин) по стандартной схеме 21+7; Антиандрогенные препараты (Андрокур) назначаются с 5-го по 15-й день цикла; Гестагены. Они показаны при низком уровне прогестерона и недостаточности второй фазы. Эти средства помогают вызвать месячные на фоне поликистоза; Витаминные комплексы (Цикловита и др.). Способствуют восстановлению гормонального фона и поддержанию иммунитета.

Медикаментозная терапия Гипогликемические средства(сенситайзеры инсулина ) Препараты с антиандрогенным действием.

Лечение СПКЯ у подростков Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) и Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), этинилэстрадиол и прогестин с антиандрогенным действием, являются первой линией терапии СПКЯ у взрослых женщин. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), этинилэстрадиол и прогестин с антиандрогенным действием, являются первой линией терапии СПКЯ у взрослых женщин.

Третий этап: стимуляция овуляции Кломифен – это нестероидный синтетический эстроген. Механизм действия: блокада R эстрадиола. После отмены кломифена по механизму обратной связи происходит ↓ влияния эстрогенов на гипофиз: ↑ секреции ГнРГ ↑ продукции ФСГ рост и созревание фолликулов в яичнике.

Критерии эффективности стимуляции овуляции : Критерии эффективности стимуляции овуляции : восстановление регулярных менструальных циклов с гипертермической базальной температурой в течение 12-14 дней; уровень прогестерона в середине второй фазы цикла 5 нг/мл и более, преовуляторный пик ЛГ;

Локальная терапия включает косметические процедуры, такие как эпиляция. Локальная терапия включает косметические процедуры, такие как эпиляция. Фотоэпиляция — процедура первой линии в лечении гирсутизма при СПКЯ, тогда как лазерная эпиляция рекомендуется при росте волос на лице.

Хирургическое лечение – в случае неэффективности медикаментозной терапии в течение одного года: Хирургическое лечение – в случае неэффективности медикаментозной терапии в течение одного года:

Хирургическое лечение СПКЯ

Восстановление овуляторного менструального цикла происходит у 90% больных Гинекология. Гриф УМО по медицинскому образованию Айламазян Э.К., Рябцева И.Т., Яковлев В.Г. 2013 г. Издательство: «СпецЛит»(стр.90)

Выводы: 2. Изучение синдрома  может значительно расширить представления о патогенезе этого состояния, улучшить результаты лечения, критерии диагностики для раннего выявления овариальной дисфункции и нарушений репродуктивной сферы в последующем периоде жизни.

Выводы: 3. Диагностика и лечение СПКЯ в подростковом возрасте существенно отличаются от таковых у взрослых женщин: Физиологические изменения ,такие как олиго/аменорея, мультикистозные яичники при УЗ-исследовании, в пубертате могут маскироваться под дебют этой хронической патологии и претерпевать полное обратное развитие по окончании данного возрастного периода( проблема гипердиагностики) Напротив, генетически детерминированные изменения истинного СПКЯ, как правило, манифестируют именно в возрасте старта пубертата, ассоциированного с повышением уровня ЛГ у подростка (возможность недооценки риска)

Выводы: 4. Диагностически значимыми симптомами СПКЯ у подростков являются :ГА (гирсутизм) в сочетании с нарушениями менструального цикла/ановуляцией через 2 и более года после старта менархе. 5. Типичные для взрослых морфологические изменения овариальной ткани не имеют самостоятельного диагностического значения у подростка. 6. Недостаточная доказательная база в отношении профиля безопасности ряда медикаментов ограничивает рекомендации к их использованию в группе девушек-подростков с СПКЯ. 7. Требуется продолжение исследований и длительное проспективное наблюдение для получения ответа на вопросы, сохраняющиеся в отношении оказания помощи при СПКЯ с дебютом в возрасте пубертата.

Спасибо за внимание!

Приложение Клетки theca и гранулёзные

Гранулёзные клетки Гранулёзные клетки Ооцит окружён слоем гликопротеинов, zona pellucida (zona striata). Он, в свою очередь, окружён слоем гранулёзных клеток. Тека-клетки Гранулёзные клетки окружены тонким слоем внеклеточного матрикса — базальной мембраной (на рисунке обозначена, как fibro-vascular coat). Вокруг базальной мембраны находятся тека-клетки.

Приложение Схемы по патогенезу СПКЯ

Приложение Сводная таблица по критериям диагностики СПКЯ

*Тандемная масс-спектрометрия Масс-спектрометрия — метод исследования вещества, основанный на определении отношения массы к заряду ионов, образующихся при ионизации представляющих интерес компонентов пробы. Один из мощнейших способов качественной идентификации веществ, допускающий также и количественное определение. *Тандемная масс-спектрометрия Масс-спектрометрия — метод исследования вещества, основанный на определении отношения массы к заряду ионов, образующихся при ионизации представляющих интерес компонентов пробы. Один из мощнейших способов качественной идентификации веществ, допускающий также и количественное определение.

Приложение Яичниково-маточный индекс

В.Н. Демидов предложил вычислять яичниково маточный индекс – отношение среднего объёма яичника к толщине матки: В.Н. Демидов предложил вычислять яичниково маточный индекс – отношение среднего объёма яичника к толщине матки: Яичниково-маточный индекс = 0,5 x [0,5 x (Олд x Олт xОлш) ++ 0,5 x (Опд x Опт x Опш)]/Мт, где Олд, Олт, Олш, Опд, Опт, Опш — соответственно длина, толщина и ширина левого и правого яичников, выраженная в сантиметрах; Мт — толщина матки, также выраженная в сантиметрах. NB! Установлено, что если яичниковоматочный индекс >3,5, то это в 91% случаев свидетельствует о поликистозе яичников, напротив, уменьшение данного показателя ниже пороговой величины в 85% указывает на отсутствие патологии.

Приложение Таблица продуктов по ГИ(гликемическому индексу) P.S. Низкий ГИ <35, высокий > 70.

 Клинический протокол "Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии" Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 19 февраля 2018 г. № 17

Приложение Современные эстроген/гестагенные препараты (КОК)

Предрасполагающие факторы СПКЯ: Генетическая предрасположенность Ожирение или избыточная масса тела Нарушение толерантности к углеводам