🗊Інформаційні технології в дослідженнях з квантової фармакології Т.Ю. Небесна – асп. каф. фармакології з курсом клінічної фармакол

Інформаційні технології в дослідженнях з квантової фармакології Т.Ю. Небесна – асп. каф. фармакології з курсом клінічної фармакології Науковий керівник: І.С. Чекман, член-кор. НАН і АМН України, засл. діяч науки і техніки України, д.м.н., проф., завідувач кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця

Квантова фармакологія: Квантова фармакологія:

Квантова фармакологія На кафедрі фармакології з курсом клінічної фармакології НМУ ім. О.О.Богомольця дослідження з квантової фармакології ведуться з 1998 р. Вивчені квантово-фармакологічні властивості лікарськіихзасобів: Антигіпертензивні (каптоприл, лізиноприл, фозиноприл, метопролол, атенолол, пропранолол, карведілол, празозин, доксазозин); Засоби для лікування гіперплазії простати (тамсулозин, теразозин, альфузозин) Адреноміметики (адреналін, мезатон) Протизапальні (анальгін, ацетилсаліцилова кислота); Експекторанти – відхаркувальні (ацетилцистеїн) Гіполіпідемічні (уфібрат) Метаболітні препарати (кверцетин, таурин, тіотриазолін, яктон).

Квантова фармакологія Результати досліджень квантово-фармакологічних лікарських засобів, проведених на кафедрі фармакології з курсом клінічної фармакології НМУ імені О.О. Богомольця надруковані в таких журналах: “Доповіді НАН України” “Лікарська справа” “Вісник Національного медичного університету імені О.О. Богомольця” “Fundamental & Clinical Pharmacology” Зроблені доповіді на таких наукових форумах: Конгреси фармакологів України: Дніпропетровськ (2002), Одеса (2006) Конгреси кардіологів України: Київ (2003, 2007) Конгрес “Человек и лекарство” – Москва, (2000, 2005, 2007) 2nd European congress of pharmacology – Budapest, Hungary (1999) VI International congress of medical sciences for students and young doctors – Sofia, Bulgaria (2007)

Вплив сольватації на властивості біомолекул СОЛЬВАТАЦІЯ - взаємодія молекул розчиненої речовини (або їх асоціатів) з молекулами розчинника, яка приводить до зміни властивостей молекул у розчині (у порівнянні з властивостями газової фази), впливає на всі фізичні і фізико-хімічні процеси, що протікають у розчинах, у т.ч. визначає швидкість реакцій у розчинах і положення рівноваги, а в ряді випадків і їхній механізм.

Використання сольватаційної моделі для розрахунку квантово-фармакологічних параметрів серцевого глікозиду – дигоксину: методи Сольватаційна модель SM5.42R/HF/6-31G(d)//PM3 (GAMESOL) Gs(R) = GEP + GCDS GEP = EE + GP GEP – електростатична компонента Gs, EE – енергія деформації молекули Ak – доступна поверхня атома k k – атомарний поверхневий натяг атома k як функція просторової геометрії розчину та набору параметрів розчинника. Оптимізація геометрії у розчині дає рівноважну геометрію розчинених молекул R(l): Gs = G(l,R(l)) - G(g,R(g))=Е(l,R(l)) + G(R(l)) + G(R(l)) - Е(g,R(g)), де індекси l та g відповідають рідкій та газовій фазі, а R- рівноважна геометрія системи.

Використання сольватаційної моделі для розрахунку квантово-фармакологічних параметрів серцевого глікозиду – дигоксину: висновки Вільна енергія гідратації дигоксина становить -40,4 ккал/моль Значення цього параметра вказує на гарну розчинність дигоксина у воді. При вивченні взаємодії дигоксину з будь-якими молекулами або активними центрами у водному середовищі необхідно враховувати ефекти сольватації, оскільки енергія взаємодії дигоксина з молекулами води може перевищувати енергію взаємодій з іншими, розчиненими сполуками, тобто утворення відповідних комплексів, особливо одноцентрових, може бути енергетично невигідним. Виходячи зі структури дигоксина й розрахованих параметрів, можна вважати, що тільки багатоцентрові його комплекси з відповідними біоструктурами можуть бути ефективні у водному середовищі.

Quantitative Structure-Activity Relationship З’ясування залежності між хімічною будовою речовини, їх фізико-хімічними властивостями та біологічною активністю QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) – один із шляхів до пояснення механізмів дії біологічно активних речовин, підвищення ефективності та зниження вартості розробки оригінальних лікарських засобів. QSAR вимагає максимально детальної інформації про тривимірну структуру як біологічно активних речовин, так і молекул-мішеней людського організму.

Quantitative Structure-Activity Relationship

Молекулярні дескриптори - набір незалежних параметрів, які характеризують електронні, структурні, геометричні та інші особливості молекул Елементарні дескриптори – брутто-формула молекули або її атомний склад. Електронні дескриптори – набір індексів, що характеризують зарядовий розподіл молекули та її енергію (розраховуються квантово-хімічними методами): електронна густина, порядок звязку, індекс вільної валентності, Е(НОМО, LUMO), жорсткість, електронегативність, молекулярний дипольний момент, поляризовність та ін. Геометричні дескриптори – параметри, які характеризують форму молекул (індекс Балабана, площа молекулярної поверхні, об’єм, та ін.). Фізико-хімічні дескриптори описують фізико-хімічні параметри молекулярних систем (показник ліпофільності, температура кипіння та ін.)

Альфа-1-А-адренорецептори Структура та передумови селективності до агоністів та антагоністів потребують дослідження

Похідні апорфіну, що мають альфа-1А-адреноблокуючу активність

Розрахунок дескрипторів Проведено оптимізацію геометрії молекул послідовно методом молекулярної механіки ММ+ та напівемпіричним методом PM3. Серед досліджених показників заряди на атомах; значення дипольного моменту молекул; енергії вищої зайнятої (ВЗМО) і нижчої вільної (НВМО) молекулярних орбіталей; абсолютна жорсткість (ή), показник ліпофільності; загальноенергетичні властивості молекул топологічні дескриптори (індекс Балабана, індекс Вінера, топологічний діаметр, індекс загальної молекулярної зв’язності, площа молекулярної поверхні, об’єм, та ін.)

Статистична обробка даних Регресійний аналіз - програмний засіб ПЗ ПРІАМ (Планування, Регресія та Аналіз Моделей). Аналіз нормальності залишків та побудова статистичних графіків -програма SPSS 13.0 та MS Excel. З метою одержання стійкого як відносно структури, так і відносно коефіцієнтів, рівняння регресії в процесі аналізу проведено перетворення вихідних даних – ортогоналізація (ПЗ ПРІАМ з використанням ортогональних поліномів Чебишева) та нормування. Для одержання математичної моделі, яка б адекватно описувала досліджувані взаємозв’язки, були проаналізовані усі ефекти попарних взаємодій лінійних ефектів незалежних змінних. Усього, на етапі побудови математичної моделі проаналізовано на предмет їх включення в рівняння регресії 98 головних ефектів та 1225 ефектів взаємодій (всього 1323 ефекти).

Багатофакторна математична модель

Вплив квантово-хімічних властивостей молекул похідних апорфіну на адреноблокуючу дію

Застосування QSAR для створення оригінальних лікарських засобів: пошук нових антиконвульсантів

Концепція дескрипторного фармакофору Сучасні програмні засоби з комп’ютерного моделювання дозволяють розрахувати більше 1000 видів молекулярних дескрипторів Правильний вибір набору дескрипторів – запорука отримання ефективної QSAR моделі Дескрипторний фармакофор для дослідження сполук з певним типом фармакологічної активності – набір молекулярних дескрипторів, які найчастіше входять до ефективних QSAR моделей, розроблених при дослідженні різних хімічних груп сполук з цим типом фармакологічної активності.

Застосування QSAR у токсикології Використання класичних фізико-хімічних дескрипторів у QSAR–моделях для токсикології дало змогу прогнозувати такі важливі токсикологічні властивості речовин, як Коефіцієнт проникнення через шкіру та індекс подразнення шкіри для органічних кислот, основ, фенолів та електрофільних органічних сполук Індекс подразнення ока для нейтральних органічних сполук Створені бази даних з інформацією про різні види токсичності речовин та можливістю їх прогнозування

Застосування електронних дескрипторів для QSAR у токсикології Прогнозування місця гідроксилювання в ряду похідних фторбензолу цитохромом Р450 (дескриптори – електронна густина граничних орбіталей) Визначення рівня р-гідроксилювання похідних аніліну цитохромом Р450 (дескриптор – енергія вищої занятої молекулярної орбіталі) Визначення рівня кон’югації похідних фторнітробензолу з глутатіоном, каталізованого S-трансферазою (дескриптор – енергія нижчої вакантної молекулярної орбіталі) Визначення рівня кон’югації двозаміщених похідних 1-хлоро-4-нітробензолу з глутатіоном, каталізованого S-трансферазою (дескриптор – енергія нижчої вакантної молекулярної орбіталі та Ван-дер-Ваальсів об'єм) Рівень мутагенності ароматичних та гетероциклічних сполук (дескриптор – енергія нижчої вакантної молекулярної орбіталі) Прогнозування гострої токсичності (LD50) для речовин для полярного

Порівняльний аналіз молекулярних полів (Comparative Molecular Field Analysis, coMFA) Метод, заснований на тому, що взаємодія біологічно активної речовини з мішенню визначається, в першу чергу, нековалентними міжмолекулярними ефектами, які залежать від просторових особливостей та форми молекул. Мета coMFA – дослідження кореляцій між тривимірними харкктеристиками молекул та їх біологічною активністю. При CoMFA розрахунках проводиться аналіз набору гомологічних лігандів та виділяються області лігандного каркасу, модифікація яких потенційно призводить до підсилення або зниження активності. Особливість моделі – дескриптори молекули обчислюються у вигляді тривимірної карти, що описує задану властивість у просторі.

Порівняльний аналіз молекулярних полів (Comparative Molecular Field Analysis, coMFA) Навколо молекул формується куб, в середині якого задається сітка. Розрахунок амплітуди полів відбувається з використанням пробних атомів, які розміщуються в вузлах сітки. Використовуються наступні типи пробних атомів: атом вуглецю, позитивно чи негативно заряджений атом, донор чи акцептор водневого зв’язку, ліпофільна проба. Результатом аналізу є рівняння регресії з тисячами коефіцієнтів, що звязують величину активності зі значеннями амплітуди для полів, розрахованих з використанням пробних атомів.

Дослідження білок-лігандних взаємодій

Гомологічна карта для альфа-1А-адренорецептора

Альфа-1А-адренорецептор

Альфа-1А-адренорецептор

Застосування молекулярного докінгу в сучасних дослідженнях білків-мішеней лікарських засобів Білки, повязані з процесом онкогенезу (P38 MAP Kinase, IM PDH, CDK-2 Src kinase, HDM2, Chk1, JNK 3) Вірусні білки (Neuraminidase, HIV-1 Protease) Бактеріальні білки (Carboxypeptidase A, Thermolysin, Gyrase B) Фактори зсідання крові (Thrombin, Factor Xa)