🗊Презентация B-окисление жирных кислот и кетогенез

-окисление жирных кислот и кетогенез

Ресинтез жиров в энтероцитах На основе продуктов гидролиза экзо- генных жиров в энтероцитах синтезиру- ются видоспецифичные липиды. Чаще всего 2’МАГ этерифицируется остатками олеиновой кислоты (C18:1).

Транспортные формы экзогенных липидов * Глицерол и СЖК (С<10) выходят из энтероцитов через портальную вену и поступают в печень. * СЖК (С>10) покидают энтероциты через кишечную лимфатическую систему в форме ресинтезированных ТАГ в составе хиломикронов (ХМ). от «сhylos» (греч.) – лимфа (млечный сок). [Мунк, 1891]

ХМ – транспортная форма экзогенных липидов ХМ образуются в энтероцитах: * Незрелые ХМ (насцентные) – 85% ТАГ, немного ФЛ и ЭХС, белок – апопротеин В-48 (апо-В-48). Покидают энтероциты путем экзоцитоза и поступают в лимфатические сосуды  грудной лимфатический проток   подключичная вена.

* В кровяном русле незрелые ХМ получа-ют от ЛПВП апо-Е, апо-С-II (кофактор ЛПЛ) и апо-А-IV. Этим завершается превращение незрелых ХМ в зрелые ХМ-частицы. * В кровяном русле незрелые ХМ получа-ют от ЛПВП апо-Е, апо-С-II (кофактор ЛПЛ) и апо-А-IV. Этим завершается превращение незрелых ХМ в зрелые ХМ-частицы. * Состав зрелых ХМ (диаметр 100-1000 нм): ТАГ – 84% ФЛ – 7% ХС – 8% Белок – менее 2% (апо-В-48, апо-С-II, апо-Е и апо-А-IV) Плотность (удельный вес) ХМ <0,95 г/мл

Схема строения частицы ХМ

«Iceberg-sea» - модель строения частицы сывороточного липопротеида

Функции ХМ * ХМ доставляют экзогенные липиды в печень, жировую ткань, миокард и скелетные мышцы. ТАГ в составе ХМ гидролизуются с участием липопротеинлипазы (ЛПЛ), которая находится на поверхности эндотелиоцитов капилляров. * ЛПЛ синтезируется в печени. Активаторы: инсулин, СТГ и гепарин. * СЖК, освобожденные в результате гидролиза ТАГ, поступают внутрь клеток. В плазматических мембранах многих типов клеток имеются специфи-ческие белки-переносчики для СЖК (40 кДа). В скелетных мышцах имеется еще транслоказа жирных кислот (84 кДа, CD36). В ответ на повышение концентрации инсулина в крови, эта транслоказа выходит из цитоплазмы и встраивается в мембрану, обеспечивая быстрое поглощение СЖК мышечными клетками. (Подобно ГЛЮТ-4).

ХМ, отдав часть ТАГ в результате их гидро-лиза ЛПЛ, превращаются в ремнантные ХМ (р-ХМ), которые поглощаются гепатоцитами с помощью рецепторов к р-ХМ (эти рецепторы «узнают» р-ХМ по апо-Е). ХМ, отдав часть ТАГ в результате их гидро-лиза ЛПЛ, превращаются в ремнантные ХМ (р-ХМ), которые поглощаются гепатоцитами с помощью рецепторов к р-ХМ (эти рецепторы «узнают» р-ХМ по апо-Е). ХС из р-ХМ, оказавшись в печени, по меха-низму отрицательной обратной связи ингибирует синтез ХС de novo. Излишки ХС выводятся печенью с желчью

Промежуточный обмен липидов Внутриклеточный липолиз Адипоциты или клетки жировой ткани (подкожный жир, малый и большой сальники брюшной полости): * Гидролиз ТАГ катализирует гормончувствительная ТАГ-липаза. * Процесс мобилизации жира активируется в постабсорбтивном периоде, голодании, при физической нагрузке.

Механизм активации гормончувствительной ТАГ-липазы адипоцитов * В постабсорбтивном периоде липолиз в ади-поцитах активируется глюкагоном; * При физической нагрузке липолиз в адипоци-тах активируется адреналином. * Оба гормона связываются со своими рецеп-торами на поверхности клеточной мембраны и активируют аденилатциклазу. Адреналин в высоких концентрациях связы-вается с -адренорецепторами адипоцитов.

* В результате активации аденилатцик-лазы повышается концентрация ц-АМФ, которая активирует протеинкиназу А (ПКА). * В результате активации аденилатцик-лазы повышается концентрация ц-АМФ, которая активирует протеинкиназу А (ПКА). * ПКА фосфорилирует неактивную форму ТАГ-липазы (активная форма ТАГ-липазы фосфорилированная). * Переход активной формы ТАГ-липазы в неактивную – через дефосфорилиро-вание: инсулин активирует протеин-фосфатазу.

Суммарный результат гидролиза ТАГ в адипоцитах

* СЖК транспортируются по крови в * СЖК транспортируются по крови в комплексе с альбумином – молекула альбумина имеет 7 специфических сайтов для связывания СЖК. * СЖК из крови проникают внутрь клетки с помощью специфического белка-переносчика цитоплазматической мем-браны (40 кДа): fatty acids binding protein (FABP). Проникнув внутрь клетки, СЖК включаются в процессы окисления и синтеза липидов (преобладание реак-ций зависит от функционального состо-яния клетки).

Метаболизм глицерола Глицерол гидрофилен и переносится по крови в свободном виде. Ещё один путь образования глицерола – восстановление избытка диоксиацетонфосфата (метаболит гликолиза):

* Глицерол является субстратом для: * Глицерол является субстратом для: - липогенеза; - глюконеогенеза или может окисляется через диокси-ацетонфосфат по гликолитическому пути. ЗАДАНИЕ: Назовите ключевые ферменты этих метаболических превращений и расчитайте энерге-тическую ценность окисления глицерина.

Окисление жирных кислот Путь окисления СЖК, сопряженный с синте-зом АТФ, протекает в митохондриях [Ю.Кеннеди и А.Ленинджер, 1949] и назва-ется -окислением. Ф. Кноп (1904) установил, что расщепление СЖК происходит путем окисления при -ато-ме углерода и последовательного удаления двухуглеродных фрагментов.

Опыты Франца Кнопа

Активация и транспорт ЖК в митохондрии 1. Активация ЖК идет с участием ацил-КоА-синтетазы (тиокиназы ЖК), локализованной в наружной мембране митохондрий:

2. Проникновение активированной ЖК в матрикс митохондрий: 2. Проникновение активированной ЖК в матрикс митохондрий: 2.1. Короткоцепочечные ЖК (С<9) способны самостоятельно проникать через внутреннюю митохондриальную мембрану в матрикс. 2.2. Длинноцепочечные ЖК (С>10) проникают в матрикс только в форме эфира с карнитином (ацилкарнитин). Происходит с участием фермента наружной поверх-ности внутренней мембраны митохондрий: карнитин – ацилтрансфераза I (регуляторный фермент – его аллостерическим ингибитором является малонил-КоА) Карнитин - витаминоподобное вещество, одноатомный спирт, производное метионина и лизина.

2.3. Обратное превращение: 2.3. Обратное превращение: ацилкарнитин  ацил-КоА Происходит с участием фермента, локализованном на внутренней поверхности внутренней мембраны митохондрий: карнитин-ацилтрансфераза II ацилкарнитин + КоА-SH  ацил-КоА + карнитин Трехэтапный процесс: активация ЖК (ацил-КоА) и пере- нос активированной ЖК в матрикс (ацилкарнитин  ацил-КоА) позволяет использовать два не обмени- вающихся между собой пула КоА. В цитоплазме и матриксе МХ эти пулы используются для разных целей.

Реакции -окисления жирных кислот Путь -окисления – повторяющаяся последова- тельность четырех реакций. На каждом этапе окисления образуется: 1 ацетил-КоА 1 FADH2 1 NADH исходная цепь ЖК укорачивается на 2 С-атома. Число этапов – окисления: (n/2)-1, где: n – число С-атомов в ЖК.

Особенности -окисления ЖК с нечетным числом С-атомов и ненасыщенных ЖК 1. ЖК с нечетным числом С-атомов : На последнем этапе окисления образуется 3-х углеродный остаток -пропионил-КоА. Пропионил-КоА карбоксилируется до сукцинил-КоА, который поступает в ЦТК.

2. Ненасыщенные ЖК (содержат 2. Ненасыщенные ЖК (содержат двойные связи): Требует участия дополнительных ферментов: 1. Если ЖК имеет 1 двойную связь – олеиновая к-та (С18:1, цис-9): Δ3,4–цис–Δ2,3–транс-изомераза Фермент переносит двойную связь и меняет её конфигурацию.

2. Если окисляется ЖК с двумя двойными 2. Если окисляется ЖК с двумя двойными связями – линолевая к-та (С18:2, цис- 9,12)

Выход АТФ при -окислении пальмитиновой кислоты Каждый этап –окисления сопровождается образованием ФАДН2 и НАДН. Их реокисление в дыхательной цепи приводит к синтезу 2 и 3 АТФ: 2 + 3 = 5АТФ. Число этапов –окисления: (n/2)-1,где: n – количество С-атомов в жирной кислоте: 7 х 5АТФ = 35 АТФ. Окисление ацетил-КоА в ЦТК в конечном итоге приводит с образованию 12 АТФ: 8 х 12АТФ = 96АТФ 1 АТФ затрачивается на активацию жирной кислоты. Т.о. окисление пальмитиновой кислоты имеет энергетический выход: 35 + 96 - 1 = 130 АТФ.

КЕТОГЕНЕЗ Избыточное образование ацетил-КоА или снижение его утилизации в ЦТК (причины!) приводит к активации кетогенеза в митохондриях гепатоцитов (печень пере-распределяет недоокисленные продукты на энергетичес-кие нужды других органов. Конденсация ацетильных фрагментов приводит к обра-зованию гидроксиметил-глутарил-КоА, а затем кетоновых тел: ацетона, гидроксибутирата и ацетоацетата. В норме концентрация кетоновых тел в крови низкая, при голодании и диабете она увеличивается до 100 раз. При дефиците глюкозы мозг активно потребляет кетоновые тела, как дополнительный источник энергии (до 75%). Почки, миокард, скелетные мышцы также используют их как источники энергии.

Ацетил-КоА, как продукт окисления ЖК, далее окисляется в ЦТК («Жиры сгорают в пламени углеводов»). Ацетил-КоА, как продукт окисления ЖК, далее окисляется в ЦТК («Жиры сгорают в пламени углеводов»). В норме, оптимальность «переработки» ацетил-КоА в ЦТК определяется доступно-стью окаслоацетата, необходимого для образования цитрата (чтобы цикл замкнулся). В норме интенсивность окисления глюкозы и жирных кислот четко сбалансированы.

При голодании и диабете (окисление ЖК усиливается, а глюкозы – подавляется): При голодании и диабете (окисление ЖК усиливается, а глюкозы – подавляется): Ацетил-КоА образуется в избытке; Концентрация оксалоацетата снижается, поскольку он «уходит» в глюконеогенез; В результате – избыточный поток ацетил-КоА не может полностью расходоваться в реак- ции конденсации с оксалоацетатом; Избыток ацетил-КоА включается в кетогенез с образованием кетоновых тел: ацетоацетата, гидроксибутирата и ацетона.

Ацетоацетат и гидроксибутират свободно диф- Ацетоацетат и гидроксибутират свободно диф- фундируют (по градиенту концентрации) из гепатоцитов в кровь и доставляются к перифе- рическим (по отношению к печени) органам для окисления до СО2 и Н2О. Кетоновые тела более эффективные источники энергии, чем пируват. Кетоновые тела не казы- вают разобщающего эффекта на митохондрии, что может быть при увеличении окисления жирных кислот.

При длительном голодании и при диабете концентрация кетоновых тел в крови может достигать чрезвычайно высоких значений. При этом ткани уже не могут потребить все это количество кетоновых тел – формируется патологическое состояние - кетоз.

Печень не может потреблять кетоновые тела, которые она синтезирует Во многих тканях (кроме печени), ацетоацетат может быть трансформирован в ацетил-КоА, который далее окисляется в ЦТК: