🗊Презентация Биологическое окисление 2. Оксигеназные, пероксидазные и радикальные пути использования кислорода. (Лекция 5)

ЛЕКЦИЯ № 5 Биологическое окисление-2: Оксигеназные, пероксидазные и радикальные пути использования кислорода

план Оксигеназные реакции Монооксигеназные реакции Диоксигеназные реакции. Радикальные и пероксидазные реакции

Пути использования кислорода

1.Оксигеназный путь использования О2 Синтез новых веществ (митохондрии) Обезвреживание ксенобиотиков и токсичных метаболитов (гладкий ЭПР)

Ксенобиотики – чужеродные для организма вещества, которые он не может использовать для собственных нужд.

Биотрансформация Биотрансформация (Bios - жизнь, transformatio - превращение, видоизменение) - совокупность химических превращений ксенобиотиков (xenos - чужой, bios - жизнь), и токсичных метаболитов в организме, подготавливающих их выведение. Значение биотрансформации: перевод ксенобиотиков в полярные водорастворимые соединения, которые выводятся из организма. Как правило, происходит снижение токсичности.

Локализация биотрансформации 90-95% всех чужеродных липофильных веществ подвергается биотрансформации в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток печени. 5-10% инактивируется в кишечнике, почках, легких, коже, плазме.

Виды биотрансформации Метаболическая трансформация Реакции - окисления - восстановления - гидролиза образуются функциональные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Окисление идет с участием монооксигеназной системы ЭПР. Увеличивается растворимость в воде и как правило снижается токсичность

Пути биотрансформации в организме

Монооксигеназные реакции: включение в молекулу одного атома кислорода

А. Цепь НАДФН2-Р450 редуктаза–Цитохром Р450

Пример реакции гидроксилирования

Б. Цепь НАДН2-цитохром b5 редуктаза – Цитохром b5 – стеароил-КоА-десатураза

Биологическая роль микросомального окисления: Инактивация ксенобиотиков, т.е. уменьшение их фармакологической активности и токсичности. Повышение активности ксенобиотиков (пролекарства). Образование токсичных метаболитов – «летальный синтез». Пример: метиловый спирт окисляется в формальдегид и муравьиную кислоту. Хлороформ, средство для общего наркоза, превращается в боевое отравляющее вещество – фосген (CHCl3 Cl2C=O).

2. Митохондриальные монооксигеназные системы

Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации Есть соединения, которые индуцируют скорость синтеза микросомальных ферментов – барбитураты, спирты, кетоны, стероиды, ароматические углеводороды. Некоторые вещества угнетают активность цитохрома Р450 и замедляют метаболизм ксенобиотиков – фторотан, тетрациклин, эритромицин, эстрогены, левомицетин, биофлаваноиды сока грейпфрута.

Диоксигеназные реакции

L-триптофандиоксигеназа печени, содержит гем, участвует в катаболизме триптофана:

ПЕРОКСИДАЗНЫЙ И РАДИКАЛЬНЫЙ ПУТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КИСЛОРОДА

Образование АФК

Неферментативные реакции образования АФК

Ферментативные реакции образования АФК

Первичные радикалы

Вторичные радикалы

Использование АФК в организме 1. Иммунная система. АФК используются фагоцитами - тканевыми макрофагами, моноцитами и гранулоцитами крови для разрушения бактерий, вирусов и онкоклеток. Фагоциты с участием НАДФН2-оксидазы выделяют супероксидный анион-радикал: НАДФН2 + 2O2 → НАДФ+ + 2О∙2 + 2Н+ Супероксиддисмутаза (СОД) превращает супероксидный радикал в перекись водорода: 2О∙2 + 2H+ → H2O2+ O2 Под действием миелопероксидазы H2O2, превращается в гипохлорит – соединение, разрушающее стенки бактериальных клеток: H2O2 + Cl- → H2O + ClO-. 2. Поддержание гомеостаза. Эйказаноиды – медиаторы воспаления 3. Внутриклеточное пищеварение. В пероксисомах образуются АФК. Когда пероксисомы сливаются с фагосомами, АФК обеспечивают внутриклеточное пищеварение.

Повреждающее действие АФК в организме

Субстраты ПОЛ – полиненасыщенные ЖК Линоленовая кислота — CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7COOH. Арахидоновая кислота, витамин F, CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)2COOH  и др.

Антиоксидантная защита В нормальных условиях процесс СРО находится под строгим контролем ферментативных и неферментативных систем клетки, от чего скорость его невелика. Химические соединения и физические воздействия, влияющие на скорость СРО, делят на прооксиданты и антиоксиданты Прооксиданты усиливают процессы СРО. Это высокие концентрации кислорода (например, при длительной гипербарической оксигенации больного), ферментные системы, генерирующие супероксидные радикалы (например, ксантиноксидаза, ферменты плазматической мембраны фагоцитов и др.), ионы двухвалентного железа. Антиоксиданты тормозят СРО. Антиоксиданты, находящиеся в организме, образуют его ферментативную и неферментативную антиоксидантную систему

АНТИОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ФЕРМЕНТЫ Супероксиддисмутаза (СОД) О*2 + О*-2 + 2Н+ → Н2О2 + О2 Каталаза 2Н2О2 → 2Н2О + О2

пероксидазы Пероксидаза Н2О2 + НО-S-ОН → 2Н2О + О= S=О Глутатионпероксидаза (Se ) 2GSH + ROOH → GSSG + ROH+ Н2О (Удаляет пероксид водорода, гидроперекиси липидов) Глутатионредуктаза GSSG + НАДФН + Н+ →2GSH + НАДФ+ (Восстанавливает окисленный глутатион)

Фосфолипаза в мембране отщепляет от фосфолипидов окисленные жирные кислоты, содержащие гидроперекисную группу (ROOH), тем самым разрушаются гидроперекиси липидов, предотвращается разветвление цепей окисления липидов в мембранах. Фосфолипаза в мембране отщепляет от фосфолипидов окисленные жирные кислоты, содержащие гидроперекисную группу (ROOH), тем самым разрушаются гидроперекиси липидов, предотвращается разветвление цепей окисления липидов в мембранах.

Неферментативная антиоксидантная система

Токоферол (верх) и синтетический АО ионол (низ)

Антирадикальный механизм действия витамина Е

Антиоксиданты крови и цитоплазмы Церулоплазмин (плазма крови) -окисляет Fe2+ до Fe3+ молекулярным кислородом Апо-белок трансферрина (плазма крови) - связывает Fe3+ Ферритин (цитоплазма)- окисляет Fe2+ и депонирует Fe3+ Карнозин - связывает Fe2+

Глутатион- восстановает пероксиды Глутатион- восстановает пероксиды Аскорбиновая кислота - регенерирует окисленные токоферол и убихинон Глутатионредуктаза - восстанавливает окисленный глутатион

Спасибо за внимание!