🗊Презентация Кафедра химической технологии лекарственных веществ (ХТЛВ)

Кафедра химической технологии лекарственных веществ (ХТЛВ) Зав.кафедрой - Лалаев Борис Юрьевич, к.хим.н., доцент Курс «Общая химическая технология» Лектор - Иозеп Анатолий Альбертович, профессор кафедры ХТЛВ, д.фарм.наук, профессор.

Учебные материалы 1. Полный курс лекций, установочные лекции (текст и презентация) 2. Вопросы – программы - МК (10), КР (3), экзаменационные 3. Технологическая карта 4. Календарные планы 5.Другие материалы (МУПЗ, МУСР) Учебник: А.А. Иозеп, Б.В. Пассет, В.Я. Самаренко, О.Б.Щенникова Химическая технология лекарственных веществ. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ.– СПб.: Изд. «Лань», 2016

МЕТОДЫ СУЛЬФирования И НИТРОВАНИЯ Существуют разные методы введения сульфо- и нитрогрупп в молекулу органического соединения, но в промышленности наиболее широко применяют реакции сульфирования и нитрования - прямое замещение атома водорода на сульфо- или нитро- группу. Различают С-, N- и О-сульфирование и нитрование в зависимости от того, у какого элемента замещается атом водорода. О-Сульфирование называют также сульфатированием. Сульфо- и нитрогруппы находятся в молекуле многих ценных лекарственных веществ (сульфаниламиды, левомицетин и др.). Кроме того, сульфо- и нитросоединения являются промежуточными продуктами в синтезе лекарственных веществ и витаминов.

Основные сульфирующие агенты: 1.Безводная серная кислота (H2SO4). 2.Олеум - образуется при растворении серного ангидрида в концентрированной серной кислоте и представляет собой раствор SO3 в смеси кислот: серной, двусерной (H2S2O7), трисерной (H2S3O10) и других полисерных кислот. 3.Серный ангидрид — это общее название нескольких модификаций триоксида серы, который существует в виде мономера, циклического тримера, полимера и других формах. Область применения: бензол и более активированные арены - серная кислота; малоактивные субстраты - олеум различной концентрации или сульфотриоксид.

Основные нитрующие агенты: - азотная кислота и ее смеси с разными реагентами, чаще всего, с кислотами (серной, уксусной, уксусным ангидридом). Азотную кислоту применяют, как правило, для нитрования активированных аренов, либо для О-нитрования (п-цимол, тетралин, ксилол, ароматические амины после защиты аминогруппы, сорбит).

Схемы сульфирования и нитрования аренов Химические схемы (в зависимости от типа используемого реагента):

Механизм сульфирования и нитрования аренов - электрофильное замещение (SE) и обычно протекает по схеме:

Механизм сульфирования и нитрования аренов Отличием сульфирования от реакции нитрования является ее обратимость, которая в наибольшей степени проявляется лишь в серной кислоте. Реакционная вода способствует диссоциации серной и сульфоновой кислот с образованием протона (электрофила), что приводит к десульфированию. В случае олеума и сульфотриоксида концентрация протона крайне низка и реакция сульфирования практически необратима

Скорость и направление реакции в большой степени определяется строением субстрата, т. е. устойчивостью s-комплекса (кинетический фактор), однако при сульфировании серной кислотой направление реакции, в связи с её обратимостью, может зависеть и от устойчивости продуктов реакции (термодинамический фактор) Электронодонорные (Д) заместители в арене облегчают прохождение реакции, а электроноакцепторные (А) — затрудняют.

Сульфирующие частицы поляризованные молекулы и катионы Н3SO4+ < SO3, S2O6, S3O9 < НSO3+ (в порядке возрастания активности), которые имеются в серном ангидриде или образуются в олеуме и при диссоциации кислоты:

Нитрующие частицы нитроний-катион NO2+, в виде сольватированного иона в протонных растворителях; соли нитрония (NO2+ClO4–), в виде сольватированной ионной пары в диполярных апротонных растворителях (например, в сульфолане и т. п.); ацетилнитрат (CH3COONO2) и его протонированная форма в среде уксусного ангидрида. Активность частиц уменьшается в ряду:

Тепловой эффект сульфирования аренов серной кислотой, рассчитанный по закону Гесса, ~ 73 кДж/моль (является суммой экзотермического процесса взаимодействия SO3 с субстратом и эндотермического — диссоциации H2SO4 с образованием SO3). В реальном процессе ~150 кДж/моль, за счет теплоты разбавления серной кислоты реакционной водой. сульфирования серным ангидридом (олеумом) высок и составляет около 200 кДж/моль (нет затрат на образование SO3). нитрования 150 кДж/моль, но скорость реакции значительно больше сульфирования, поэтому нитрование является быстрой, необратимой и экзотермической реакцией, менее селективной, чем процесс сульфирования, вследствие меньшего размера и большей активности атакующей частицы.

Особенности сульфирования и нитрования аренов кислотами 1.Сульфирование серной кислотой, обычно, протекает как гомогенная реакция. Наоборот, нитрование является гетерогенным процессом. 2. Влияние концентраций кислот, которые диссоциируют по следующим схемам:

Реакционная вода

- «-Сульфирования» (с) - минимальную концентрацию серной кислоты (выраженную в % SO3), при которой она еще способна сульфировать соединение. За величину «-сульфирования» принимают концентрацию серной кислоты, при которой скорость образования продукта составляет менее 1 % за час. Эта величина полезна при определении концентрации и массы реагента, необходимых для сульфирования данного субстрата. Минимальное количество серной кислоты или олеума, необходимое для моносульфирования 1 моль соединения, может быть вычислено по формуле:

Влияние концентраций серной кислоты на направление реакции Основная причина – обратимость процесса. Для получения α-нафталинсульфокислоты рационально применять 100% кислоту, чтобы уменьшить содержание воды в реакционной массе и предотвратить десульфирование продукта реакции. При получении β-нафталинсульфокислоты следует брать серную кислоту, содержащую воду, чтобы способствовать гидролизу побочного α-изомера (β-изомер в этих условиях не десульфируется).

3.Влияние температуры реакции А.Температурный коэффициент: Для бензола и его гомологов в зависимости от энергии активации, повышение температуры на каждые 10 °С увеличивает скорость сульфирования в 1,5—2 раза. В гетерогенных процессах нитрования температурный коэффициент зависит от диффузии, и, следовательно, от перемешивания. Повышая интенсивность перемешивания реакционной массы, можно перевести реакцию в кинетическую область и увеличить его до 2—3.

Б.Влияние температуры на направление реакции Cульфирование фенола серной кислотой при комнатной температуре - образуется преимущественно орто-изомер, а при 100 °С — пара-изомер. Наконец, при избытке реагента возможно полизамещение (причина - сольватация и активность E+). В. В зависимости от активности субстрата и желательного направления реакции процесс ведут в одних случаях с нагревом, а в других — с охлаждением реакционной массы (при нитровании – чаще охлаждают).

Г.Особенности теплового режима процесса нитрования Скорость процесса значительная и в единицу времени выделяется большое количество тепла, что может быть причиной самопроизвольного неуправляемого повышения температуры и скорости реакции (взрыв!). Вопросы отвода тепла реакции имеют решающее значение при организации производства. Обращают особое внимание на: а) размер и оформление теплообменной поверхности нитратора; б) обеспечение высокого коэффициента теплопередачи; в) необходимость предварительного охлаждения реагентов; а также на организацию процесса смешения реагентов — правильный выбор порядка слива компонентов.

Отвод тепла процесса нитрования Для увеличения скорости отвода тепла - предварительно охлаждают исходные реагенты, нитраторы помимо рубашки обычно имеют дополнительные теплообменные элементы (диффузоры, змеевики). Это уменьшает полезную емкость нитратора, но позволяет проводить процесс с большей скоростью. В ряде случаев применяют выносные теплообменники. Подачу охлаждающей жидкости во внутренний змеевик целесообразно вести, засасывая ее с помощью вакуума для того, чтобы в случае течи змеевика вода не попадала в реакционную массу.

Другие параметры процесса нитрования А.Модуль ванны — отношение объемов кислотного и органического слоев (характеристика гетерогенных процессов):

Б. Интенсивность перемешивания гетерогенной массы(vпер) ↑ vпер → ↑ Sр.ф. → ↑vдиф. → ↑vр., до vдиф. > vр. – (кинетическая область), где: Sр.ф. – поверхность раздела фаз; vдиф. – скорость диффузии; vр. – скорость реакции. Используют пропеллерную или турбинную мешалку. Остановка мешалки при нитровании опасна, идет расслоение реакционной массы: ↓ Sр.ф. → ↓vдиф. → ↓vр., и при продолжающейся загрузке реагентов они накапливаются в аппарате. Последующий пуск мешалки может привести к взрыву из-за высокой скорости реакции, с большим выделением тепла. Существуют специальные устройства, прекращающие подачу реагентов в случае остановки мешалки.

В.Порядок слива компонентов Прямой – к субстрату приливают нитрующую смесь Обратный – к реагенту приливают субстрат Параллельный – в реактор одновременно подают субстрат и реагент Скорость выделения тепла регулируется скоростью смешения реагентов. Первые два способа используются при периодическом ведении процесса, а третий — при непрерывном. Достоинства и недостатки см. самостоятельно

Основные недостатки сульфирования H2SO4 : 1.Малая концентрация электрофильных частиц; 2.Быстрое снижение скорости реакции (вследствие разбавления кислоты реакционной водой); 3.Отсутствие возможности сульфирования малоактивных субстратов; 4.Окислительные и агрессивные свойства реакционной среды; 5.Технологические и экологические трудности на стадии выделения продукта (избыток реагента требует больших количеств нейтрализующих средств, усложняет технологию и образует большое количество отходов). Некоторые из этих недостатков можно устранить удалением образующейся воды из реакционной массы и другими методами («Сульфирование в парах» «Сульфирование запеканием») – см. самостоятельно.

Основные недостатки нитрования HNO3 - низкая концентрация нитроний-катиона; быстро теряется реакционная способность при разбавлении реакционной водой; более сильное окислительное действие азотной кислоты на субстрат и оборудование по сравнению с нитрующей смесью; большой расход азотной кислоты обычно в 1,5 раза выше теоретического. Устранение недостатков (уменьшение окислительных свойств кислоты и увеличение концентрации NO2+): чем выше концентрация азотной кислоты и ниже температура, тем реакция идет быстрее и меньше сопровождается окислением, а также применяют нитрование с использование кислот Льюиса (↑NO2+); в среде инертного органического растворителя (↓ окислительное действие; регулирование концентрации NO2+, катализ сильными кислотами); с азеотропной отгонкой воды.

Другие методы сульфирования и нитрования 1.Сульфирование олеумом и серным ангидридом отличаются универсальностью и большой активностью, которая сохраняется до конца процесса. Это объясняется высокой концентрацией электрофильных частиц (SO3 и HSO3+), и отсутствием реакционной воды:

2.Сульфирование аренов растворами SO3 в инертных растворителях Метод универсальный, позволяет сульфировать лабильные и ацидофобные соединения, без дезактивации аминов, пиридина и др. субстратов, создавать практически безотходные производства. Растворители: жидкий SO2, полихлорэтаны, метиленхлорид и др. Сульфирование аренов идет по механизму SE, при этом в неполярных средах (1,2-дихлорэтан) и мольном соотношении реагентов в качестве электрофила помимо SO3 выступает продукт его взаимодействия с образовавшейся сульфокислотой ArSO3SO3H — пиросульфат.

3.Сульфирование комплексными соединениями SO3 Устойчивость комплексов повышается с увеличением электронодонорных свойств лиганда, но активность уменьшается. Е+: L .SO3 - в случае устойчивых и мало диссоциируемых комплексов и SO3 - легко диссоциируемый комплекс

Самостоятельно: 1.Способы выделения аренсульфокислот. 2. Сульфирование аренов «в парах», «запеканием». 3.Нитрование аренов смесью азотной и серной кислот. 4.Нитрование аренов смесью азотной кислоты и уксусного ангидрида. 5.Нитрование аренов и алканов разбавленной азотной кислотой. 6. Типовой процесс выделения нитропродуктов.