🗊Презентация Перекисное окисление липидов. Характеристика, продукты, биологическая и патофизиологическая роль

Перекисное окисление липидов Характеристика, продукты, биологическая и патофизиологическая роль

Перекисное окисление липидов – свободнорадикальный цепной процесс, протекающий в биомембранах и липопротеинах, сопровождается окислительной деградацией полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) с образованием свободнорадикальных и молекулярных продуктов. Перекисное окисление липидов – свободнорадикальный цепной процесс, протекающий в биомембранах и липопротеинах, сопровождается окислительной деградацией полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) с образованием свободнорадикальных и молекулярных продуктов.

Важнейшие особенности ПОЛ: 1. О2 - зависимый процесс. О2 необходим для образования АКМ, для инициации процесса, реакций продолжения и разветвления цепи; 2. скорость процесса зависит не только от концентрации исходных и конечных веществ, но и от содержания промежуточных соединений – липидных радикалов; 3. большая зависимость ПОЛ от температуры среды (Q10 > 5); 4. скорость ПОЛ сильно зависит от степени ненасыщенности липидов; 5. ПОЛ инициируется путем отрыва атома водорода от атома углерода в α-положении, т.е. соседнего с двойной связью; 6. по типу утилизации кислорода ПОЛ относится к диоксигеназному пути окисления.

АФК → ПОЛ↑ → окислительный стресс → гибель клетки

ЭТЦ митохондрий – источник АФК. Два лика митохондрий как «силовых станций клетки» и важнейших продуцентов АФК

Продукция супероксида и перекиси водорода в митохондриях

Роль митохондрий в индукции апоптоза. Открытие апоптоз-индуцирующегл фактора (AIF ) Гвидо Крэмером (1994)

Образование митоптического тельца и митоптоз

Роль ЭТЦ митохондрий в развитии нейродегенеративных заболеваний – болезни Паркинсона (PD), бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни Гентингтона (HD), болезни Альцгеймера (AD)

Болезнь Паркинсона – впервые описана Джеймсом Паркинсоном в  1817  году в «Эссе о дрожжательном параличе». Основу клинической картины БП составляет классическая триада: акинезия (гипокинезия), мышечная ригидность и тремор покоя.

Механизмы болезни Альцгеймера

Боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига, болезнь мотонейронов, нарушение II и IV ФК ЭТЦ)

Митохондриально-направленная терапия нейродегенеративных заболеваний

Структура НАДФН-оксидазы. Состоит из 6 гетерогенных субъединиц: 2 мембрано-связанных (gp 91, p 22) и 4 цитозольных (p47, p40, р67, Rac), которые под влиянием стимуляторов объединяются в ферментативный комплекс, генерирующий О2‾•. 2) Важнейший компонент НАДФН-оксидазы – цитохром b558 состоит из гликопротеина - -субъединицы (gp91) и α-субъединицы (р22). -субъединица (gp91) содержит 6 трансмембранных α-спиралей на N-конце и участки гликозилирования. С-конец имеет сайты связывания ФАД и НАДФН, в состав цит b558 входит 2 гема

Роль НАДФН-оксидазы в патогенезе заболеваний. Хронический гранулематоз («детский фатальный хронический гранулематоз»; 1:200-250 тыс.) – генетические дефекты субъединиц НАДФН-оксидазы, невозможность развития дыхательного взрыва лейкоцитов. Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, злокачествен-ная гранулема) – злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток Березовского-Штернберга и ингибирование НАДФН-оксидазы.

Источники перекиси водорода в клетке: НАДФН-оксидаза Электрон-транспортная цепь митохондрий Электрон-транспортная цепь микросом Ксантиноксидоредуктаза (КОР) Супероксиддисмутаза Пути удаления перекиси водорода: Каталаза Глутатионпероксидаза Пероксиредоксины

Элиминация перекиси водорода в клетке осуществляется ферментативным путем: 1.Каталаза – гемсодержащий внутриклеточный фермент (тетрамер): 2Н2О2 → 2Н2О + О2 2. Глутатионпероксидаза – конститутивное семейство ферментов, которые способны восстанавливать органические и неорганические гидропероксиды до гидроксисоединений или других восстановленных эквивалентов. Имеются селеновые и неселеновые ГПО. Селеновые ГПО содержат в активном центре селеноцистеин, который вовлекается в каталитический цикл. 2GSH + H2O2 → GSSG + 2 H2O 3. Пероксиредоксины – цитозольные белки, обладающие перксидазной активностью, которые имеют фиксированные цистеиновые остатки на концах молекул, восстанавливают Н2О2

Индукция ПОЛ 1.Самый эффективный индуктор ПОЛ – гидроксильный радикал ОН•, который образуется в реакциях Фентона, Осипова, в реакции оксида азота и супероксида. Н2О2 + Fe2+ → OH• + OH▬ + Fe3+ HOCl + Fe2+ → OH• + Cl▬ + Fe3+ NO• + O2•▬ → ONOO▬ → ONOOH → OH• + NO2• 2. Fe2+ активирует ПОЛ через реакцию разветвления цепи, а также реакции Фентона и Осипова. LOOH + Fe2+ → LO• + OH▬ + Fe3+

Зарождение цепного процесса ПОЛ

Первичные продукты ПОЛ

Структура карбонильных соединений – вторичных продуктов ПОЛ

Свободнорадикальные патологии (более 300 заболеваний)