🗊Презентация Процессы алкилирования

ПРОЦЕССЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ Алкилированием называются процессы замещения атома водорода или металла в молекуле субстрата на алкил. Обычно различают С-, N- и О-алкилирование. Если в молекулу вводится арил, реакция называется арилированием. Алкилирующими агентами являются, главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты, простые эфиры и эфиры серной и сульфокислот. Процессы алкилирования используют для построения углеродного скелета молекулы, а также временной защиты функциональных групп (чаще всего гидроксильной или аминогрупп). Имеют большое значение в химическом синтезе лекарственных веществ и витаминов. Реакции С-, N- и О-алкилирования аренов и алифатических соединений отличаются. Единого механизма алкилирования, нет.

Алкилирование аренов по Фриделю-Крафтсу Часто встречается в промышленности, но используется только для алкилирования активированных аренов; фенолы и амины в ряде случаев затрудняют реакцию. Механизм – обратимое SE. Реакционная способность субстрата определяется устойчивостью -комплекса, существование которого доказано экспериментально. Электронодонорные заместители в ядре, ускоряют реакцию, а электроноакцепторные — затрудняют реакцию. В кинетической области скорость реакции можно рассчитать по уравнению, в котором учитывается строение субстрата (k), концентрации реагирующих веществ и функция катализатора () :

Направление реакции Во-первых, определяется устойчивостью s-комплекса (кинетический контроль) и выполняются правила ориентации (в мягких условиях). Во-вторых, в связи с обратимостью реакции, направление определяется устойчивостью конечных продуктов (термодинамический контроль), что часто приводит к получению метазамещенных продуктов (в более жестких условиях – температура, катализатор, время). Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0 °С образуется 27 % м-ксилола, при 55 °C— 87 %, а при 106 °С — 98 %.

Катализаторы процессов алкилирования Протонные кислоты – при алкилировании спиртами и алкенами. Активность падает в ряду HF > H2SO4 > H3PO4. Апротонные кислоты (кислоты Льюиса) при алкилировании алкилгалогенидами и алкенами. Их активность уменьшается в ряд: AlBr3 > AlCl3 > FeCl3 > BF3 > TiCl3 > ZnCl2 > TiCl4. Оксиды металлов и бора, активированные борной кислотой, трифторидом бора и фтором. Наиболее активные амфотерные оксиды (Al2O3, Cr2O3 и др.). Цеолиты имеют общую формулу M2/nО.Al2O3.xSiO2.yH2O, где М — металл. Их активность можно менять, изменяя объем пор от 0,2 до 1,0 нм введением катионов Li+, Na+, K+, Ca2+ и других методом ионного обмена; алюмосиликатный состав хSiO2:Al2O3, где х ≈ 36; чем больше величина х, тем активнее цеолит. Катиониты полистирольные полимеры, содержащие –SO3H, –COOH, –PO(OH)2 и другие группы.

Особенности катализа Активность катализатора зависит от строения субстрата, природы алкилирующего агента и условий реакции. Так, BF3 активен при алкилировании спиртами, алкенами, фторпроизводными, но другими алкилгалогенидами его активность мала. Твердофазный предпочтительнее жидкофазного катализа, т. к. упрощается технология (отделение и регенерация катализатора); уменьшаются затраты на подготовку сырья, промывку массы и нейтрализацию кислых вод; уменьшается коррозия оборудования и т.д. В случае апротонных кислот, выбор того или иного вида катализа зависит от растворителя и свойств кислоты Льюиса. При наличии двух жидких фаз реакция, в основном, проходит в кислотно-солевом слое. При алкилировании спиртами количество кислоты Льюиса должно быть не менее эквимолярного, так как образующаяся в результате реакции вода дезактивирует его.

Основные недостатки метода 1.Полиалкилирование - объясняется большей реакционной способностью продуктов алкилирования, чем исходного субстрата:

Основные недостатки метода 3.Изомеризация продукта - связана с обратимостью процесса и образованием более устойчивых веществ. Например, при нагревании п-ксилола с HCl и AlCl3, протон, выступая в качестве электрофила, атакует п-положение субстрата и вытесняет карбокатион. Продуктами взаимодействия нового электрофила (СН3+) с толуолом являются о-, м- и п-ксилолы, которые вновь подвергаются атаке протона и т.д. При этом большая часть углеводорода превращается в термодинамически более устойчивый м-ксилол, в котором метильные группы в наименьшей степени вытесняются протоном:

Основные недостатки метода 4.Диспропорционирование продуктов алкилирования также связано с обратимостью реакции, поэтому одновременно с изомеризацией продукта может проходить и перемещение алкильных групп в более замещенный арен:

Алкилирование аренов алкилгалогенидами Проводится в безводном инертном растворителе (нитробензоле) или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса; Активность алкилгалогенидов увеличивается от первичных к третичным, но зависит и от катализатора. Кислота Льюиса определяет: а)строение и полярность электрофильной частицы (поляризованный комплекс, ионная пара или карбокатион); б) скорость реакции, состав продуктов реакции и возможность изомеризации алкилгалогенида и продукта реакции.

Примеры реакций В одних и тех же условиях состав продуктов метилирования толуола метилбромидом и метилиодидом отличается, что объясняется участием в реакции разных электрофильных частиц. Если бы частицей был катион СН3+, состав продуктов был бы одинаков.

Алкилирование аренов геминальными ди-, три- и тетра-алкилгалогенидами

Алкилирование аренов алкенами Ведут в присутствии протонных или апротонных кислот в безводном растворителе или в избытке субстрата. Образование электрофильных частиц:

Алкилирование аренов спиртами Применяют редко, и ведут в жидкой и паровой фазе в присутствии H2SO4, H3PO4, AlCl3 и др. Реакционная способность спиртов в этих реакциях увеличивается от первичных к третичным. Электрофильные частицы катионы и соли оксония. Спирты можно заменить их сложными эфирами.

С-Алкилирование алифатических субстратов В химфармпромышленности наибольшее значение имеют синтезы на основе малонового (МЭ), ацетоуксусного (АУЭ), циануксусного эфиров (ЦУЭ) и др. соединений. Общая химическая схема алкилирования этих веществ:

Механизм и реагенты С-алкилирования алифатических субстратов Механизм алкилирования можно рассматривать как электрофильное замещение, но чаще относят к SN2 (значительно реже SN1) и AN в алкилирующем агенте. Алкилирующие агенты - алкилгалогениды, непредельные соединения и диметилсульфат.

N-Алкилирование (арилирование) галогенидами (механизмы SN2, SNAr и др.) Выделяется галогеноводород, что затрудняет реакцию, поэтому в реакционную массу добавляют вещества, связывающие кислоту (амин, карбонаты или щелочь). Нуклеофильность субстрата и его активность увеличивается от сульфамида до третичного амина (как и его pKa): –SO2NH2 < –CONH2 < ArNH2 < C5H5N < NH3 < RNH2 < R2NH < R3N Амиды кислот, нуклеофильность которых очень низкая, алкилируются трудно, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины.

Особенность алкилирования алифатических и ароматических аминов галогенидами Алифатические амины и аммиак алкилируются легко, но процесс сопровождается полиалкилированием. Ароматические - реагируют труднее, но селективнее. Активность вторичного жирноароматического амина выше, чем ариламина, но не настолько, как в алифатическом ряду. Поэтому используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения с высоким выходом:

Активность галогенидов в реакциях с аминами Алкилгалогенидов: первичные аллильные, бензильные >> метильные > первичные > вторичные (SN2). Активированные арилгалогениды (SNAr) >> неактивированные (SNЕА) В случае полигалогенида можно избирательно заместить более хорошо уходящий или более активный галоген:

N-Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями Применяется в синтезе противоопухолевых препаратов, для введения этанольного остатка в аминогруппу. При использовании этиленхлоргидрина наряду с N- идет и О-алкилирование, поэтому часто используют окись этилена в атмосфере азота, т.к. смесь окиси этилена с воздухом взрывается.

N-Алкилирование диметилсульфатом (SN2) В воде при низкой температуре используется одна метильная группа. При ~ 100 °С в щелочной среде – обе. Достоинства диметилсульфата - высокая активность, относительная дешевизна, возможность проводить реакцию при нагревании и атмосферном давлении. Недостаток - высокая токсичность. Можно заменить метиловыми эфирами аренсульфокислот, которые имеют достоинства диметилсульфата, но менее токсичны,

N-Алкилирование непредельными соединениями (AN) Используются разные по активности алкилирующие агенты (по поляризации p-связи) и субстраты (по нуклеофильности):

N-Алкилирование спиртами и эфирами Обычно алкилируют ароматические амины по SN1- и SN2 механизму избытком спирта: В жидкой фазе – используют минеральные кислоты, давление выше 3 МПа, 180—220 °С, время до 10 часов. Кислота (лучше HBr, но H2SO4 и HCl дешевле) протонирует спирт и образует хорошо уходящую группу. В паровой фазе - 300—400 °С в присутствии Al2O3. N-Алкилирование простыми эфирами осуществляют в газовой фазе пропуская смесь паров амина и эфира при 250—350 °С через слой Al2O3. Практический интерес представляет реакция анилина с метиловым эфиром, который является побочным продуктом в производстве метилового спирта:

Синтез аминов по Эшвайлеру-Кларку Достоинства: выход до 100 %, можно метилировать многие амины при температурах около 100 °С. Недостатки: длительный (до 10—15 ч), «дорогой», агрессивная среда и токсичные вещества, ограничения для ароматических аминов. Используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов.

О-Алкилирование (арилирование) Алкил(арил)галогениды широко применяются для О-алкилирования (арилирования). При этом используется реакция Вильямсона или реакция гидроксисоединений с галогенидами в присутствии щелочей (SN2, SNAr):

О-Алкилирование спиртами и эфирами О-Алкилирование спиртами в присутствии минеральной кислоты используется довольно редко и применяется, главным образом, для получения симметричных диалкиловых эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда.

С-Гидроксиметилирование аренов SE-реакция, используются активированные арены и формальдегид, возможен кислотный и основной катализ, В результате кислотного катализа формальдегид протонируется, образуя активную электрофильную частицу, которая атакует арен и замещает протон. В присутствии щелочи образуется фенолят ион, реакционная способность значительно выше фенола:

С,N,О-Гидроксиметилирование алифатических соединений С-гидроксиметилирование реализуется при взаимодействии формальдегида с С–Н-кислотами: с ацетиленом, карбонильными соединениями (альдольная конденсация) и др.

Реакция галогенметилирования Для получения бензилгалогенидов из аренов. Реагенты: формальдегид, галогеноводород и катализатор. При пропускании хлористого водорода через смесь арена и формалина в присутствии хлорида цинка при температурах не более 50—60 °С образуются производные хлористого бензила (последовательно реализуются электрофильное и нуклеофильное замещение). Получение хлористого бензила этим методом безопаснее и экологичнее хлорирования толуола. В готовом продукте отсутствуют примеси веществ, содержащих атом хлора в ароматическом ядре.

С-, N-, O-Аминометилирование алифатических и ароматических соединений (реакция Манниха) Однородный продукт образуется лишь при использовании формальдегида и вторичных аминов. С-Аминоалкилирование аренов идет лишь с активированными соединениям, например, с фенолом. С-Аминоалкилирование алифатических соединений идет при наличии С–Н-кислотности субстрата (кетонов, производных ацетилена). О-, N-Аминоалкилирование проходит при использовании в реакции Манниха спиртов и аминов