🗊Презентация Регуляция обменных процессов. Гормоны

РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕННЫХ ПРОЦЕССОВ: ГОРМОНЫ Лекция

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Сигнал-трансдукторные системы (СТС) сформировались у прокариот 1,5млрд. лет назад. Гормоны и их рецепторы появились у многоклеточных организмов как надстройка над внутриклеточной (субстратной) регуляцией с целью постоянного ее контроля.

ЦЕЛЬ ЛЕКЦИИ Знать: Принципы классификации биологических регуляторов, механизмы регуляции синтеза и секреции гормонов, особенности их транспорта Уметь: на основании лабораторных анализов устанавливать причины отклонений показателей обменных процессов от нормы

ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Регуляция обменных процессов: - белково-пептидные гормоны, - гормоны – производные аминокислот, - стероидные гормоны, - регуляторы – производные ВЖК 2. Синтез, секреция и транспорт гормонов. 3. Биологические эффекты гормонов. 4. Патологии, связанные с гормональными нарушениями, их диагностика.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ 1. Гормоны белково-пептидной природы: а) рилизинг-факторы гипоталамуса (либерины, статины) б) гормоны гипофиза (АКТГ, ТТГ, СТГ, ЛГ, ФСГ, МСГ, ХГ) в) гормоны поджелудочной железы (инсулин, глюкагон) г) вазоактивные пептиды (ангиотензины, брадикинин, соматомедины) 2. Гормоны - производные аминокислот: - адреналин, тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3) 3. Стероидные гормоны: а) гормоны коры надпочечников (кортизол, альдостерон), б) половые гормоны (тестостерон, эстрадиол, прогестерон) 4. Гормоноподобные регуляторы - производные ВЖК: - простагландины, лейкотриены

Регуляция секреции гормонов Многоуровневая система саморегуляции: кора надпочечников (гипоталямо-гипофизарно- надпочечниковая система), половые железы (гипоталямо-гипофизарно- гонадальная система), щитовидная железа (гипоталямо-гипофизарно- тиреоидная система). Субстратная регуляция: минералокортикоиды, кальцитонин, паратгормон (минеральный обмен), инсулин, глюкагон (углеводный обмен )

Регуляция секреции гормонов СХЕМА МНОГОУРОВНЕВОЙ СИСТЕМЫ САМОРЕГУЛЯЦИИ Внешние и внутренние → ЦНС сигналы ↓ ГИПОТАЛАМУС либерины + → ↓ - ← статины ↑ - ГИПОФИЗ + ↓ ← тропные гормоны ↑ - ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ + ↓ ← гормоны ↑ - КЛЕТКИ-МИШЕНИ

СИНТЕЗ ГОРМОНОВ Белково-пептидные гормоны синтезируются как белки (включая процессы транскрипции и трансляции) ПРЕПРОГОРМОН ↓ отщепление сигнального пептида ПРОГОРМОН ↓ созревание в комплексе Гольджи Выделяется в цитозоль Активация (ограниченный протеолиз) ↓ ГОРМОН

СИНТЕЗ ГОРМОНОВ ПРООПИОМЕЛАНОКОРТИН (ПОМК) 285а.к. ↓ ↓ ↓ АКТГ (1-39 АК) β-ЛПГ (42-134 АК) γ-МСГ ↓ ↓ β-МСГ(84-101АК) γ-ЛПГ(42-101 АК) β-ЭНДОРФИН(104-134 АК) ↓ α-ЭНДОРФИН (104-117 АК) γ-ЭНДОРФИН (104-118 АК)

СИНТЕЗ ГОРМОНОВ ПРООПИОМЕЛАНОКОРТИН (ПОМК) 285а.к. ↓ АКТГ (1-39 АК) ↓ ↓ α-МСГ (1-13 АК) КППДГ (18-39 АК)

СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ СЕКРЕТОРНАЯ ГРАНУЛА: Место активации гормона Транспорт гормона к мембране и выделение из клетки – экзоцитоз Защита гормона от инактивации Защита клетки от действия гормона

СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ ТИПЫ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНОВ: Аутокринная секреция Паракринная секреция Эндокринная секреция Медиаторная секреция (для нейронов) Нейроэндокринная секреция (для нейронов)

ТРАНСПОРТ ГОРМОНОВ 1. КРОВЬ – белково-пептидные гормоны 2. Белки-переносчики гормонов: - Транскортин – стероидные гормоны - Тироксин-связывающий глобулин (альфа-1-глобулин)

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АКТГ Кортиколиберин  АКТГ  Рецепторы коры надпочечников цАМФ  неактивная → холестеролэстераза активная  эфиры холестерина  холестерин свободный (С27)  синтез стероидных гормонов

ИЗБЫТОК АКТГ Отрицательный баланс: Азотистый, калиевый и фосфорный Задержка Na, повышение АД, отеки Гипергликемия Гиперлипидемия (повышение жирных кислот) Атрофия мышц, ожирение (туловище) Гиперпигментация кожи (избыток α-МСГ)

ГОРМОНЫ- производные аминокислот ТТГ → ЩЖ Синтез тиреоглобулина (ТГ) (115 остатков тирозина в ТГ) Иодирование ТГ Конденсация МИТ и ДИТ (образование Т3 и Т4) Эндоцитоз ТГ в клетку Гидролиз ТГ протеазами (освобождение Т3 и Т4) Секреция Т3 и Т4 в кровь Эффекты

Механизм действия 1. Гормон связывается с рецептором с образованием гормон-рецепторного комплекса; 2. Интернализация первичного комплекса, с образованием фагосомы; 3. Лизосомальные ферменты отщепляют тиреоидные гормоны от рецептора и гормон подвергается дейодированию (Т4 в Т3) с помошью деиодиназного ферментного комплекса, 4. Освободившиеся Т3 взаимодействуют с ядерными рецепторами и запускают процессы транскрипции, трансляции.

ЭФФЕКТЫ ЙОДТИРОНИНОВ 1. РОСТ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ТКАНЕЙ Взаимодействуют с ядерными рецепторами, регулирует экспрессию генов – ускоряют синтез белка, рост и дифференцировку тканей. 2. ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН Т3 стимулирует работу Na+,K+-АТФазы, активируя энергетический обмен

ГИПЕРФУНКЦИЯ ЩЖ Избыток йодтиронинов  Активация мембранных фосфолипаз  Избыток ВЖК в митохондриях  Снижение ΔμH  Разобщение окислительного фосфорилирования  Снижение синтеза АТФ, активация тканевого дыхания

ГИПЕРФУНКЦИЯ ЩЖ 1. Повышение основного обмена: 2. Ускорение всасывания и окисления глюкозы, распада гликогена 3. Стимуляция липолиза, окисления ВЖК 4. Активация катаболизма белка 5. Положительный хронотропный и инотропный эффекты; повышение систолического АД 6. Повышение возбудимости, лабильности ЦНС 7. Ускорение газообмена, одышка, повышение Т тела

ГИПОФУНКЦИЯ ЩЖ Экзогенные причины: Недостаток йода (в пище) Избыток химических агентов, конкуренция с J Удаление ЩЖ Эндогенные причины: Нарушение поступления йода в фолликулы Дефект пероксидазы (нет свободного йода) Нарушение синтеза тиреоглобулина Недостаток протеаз (дефект лизосом)

ГИПОФУНКЦИЯ ЩЖ Снижение основного обмена Снижение теплопродукции Гиперлипидемия (увеличение ХС и ТАГ) Торможение распада гликопротеидов и протеогликанов соединительной ткани Накопление гиалуроновой кислоты и ингибирование синтеза дерматансульфата Слизистый отек (микседема) В детском возрасте - кретинизм

ДИАГНОСТИКА ПАТОЛОГИИ ЩЖ Определение Т3, Т4, белковосвязанного йода, тироксинсвязывающего глобулина Оценка основного обмена, ХС, ТАГ Кинетика йода (накопление в ЩЖ меченного йода) Динамические тесты: Определение ТТГ Реакция ТТГ на введение Т3, тиролиберина

СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ - стероиды с 21 углеродным атомом - кортизол, кортикостерон МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ - стероиды с 21 углеродным атомом - альдостерон, АНДРОГЕНЫ - предшественники - дигидроэпиандростерон (ДЭА), андростендион - превращаются в активные стероиды вне надпочечников, - предшественники ЭСТРОГЕНОВ у женщин

СИНТЕЗ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ Кортиколиберин  АКТГ  цАМФ  (холестеролэстераза)  эфиры холестерина  холестерин свободный(С27)  Р-450 (десмолаза)  ПРЕГНЕНОЛОН (С21) минералокортикоиды    глюкокортикоиды андрогены

СИНТЕЗ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ ПРЕГНЕНОЛОН (С21)  (3β-стероид- дегидрогеназа) ПРОГЕСТЕРОН  (21-гидроксилаза) 11-ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОН  (11β –гидроксилаза) КОРТИКОСТЕРОН  (18-гидроксилаза) АЛЬДОСТЕРОН

СИНТЕЗ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ПРЕГНЕНОЛОН (С21)  (17α-гидроксилаза) 17-ГИДРОКСИПРЕГНЕНОЛОН  (3β-стероид-дегидрогеназа) 17-ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОН  (21-гидроксилаза) 11-ДЕЗОКСИКОРТИЗОЛ  (11β–гидроксилаза) КОРТИЗОЛ

СИНТЕЗ АНДРОГЕНОВ ПРЕГНЕНОЛОН (С21)  (17α-гидроксилаза) 17-ГИДРОКСИПРЕГНЕНОЛОН  (С17-20-лиаза) ДИГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОН 5,4-изомераза  (3β-стероид-дегидрогеназа) АНДРОСТЕНДИОН  вне надпочечников ТЕСТОСТЕРОН

СЕКРЕЦИЯ и ТРАНСПОРТ СТЕРОИДОВ Высвобождаются по мере образования, (зависят от суточного ритма выделения АКТГ). Транспортный белок - транскортин (кроме альдостерона). КАТАБОЛИЗМ - деградация идет в печени, выделяются в виде 17-кетостероидов с мочой (70%), с калом (20%), через кожу (10%).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СТЕРОИДОВ 1. Образование гормон-рецепторного комплекса внутри клетки 2. Комплекс связывается с хроматином 3. Активирует или ингибирует специфические гены 4. Изменяется скорость транскрипции и синтеза М-РНК 5. Изменяется содержание белков-ферментов 6. метаболический ответ

ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Углеводный обмен: - активируют глюконеогенез, - стимулируют образование субстратов глюконеогенеза (аминокислот через активацию катаболизма белка), - усиливают действие других гормонов («пермиссивное действие»), стимулируя сопряжение метаболических процессов и активацию глюконеогенеза.

ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Липидный обмен: - избыток ГК стимулирует липолиз (конечности) - стимулирует липогенез (лицо, туловище) Обмен белков: - анаболический эффект (печень), - катаболический эффект в других тканях (соединительная ткань, мышцы, кости)

ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Водно-электролитный обмен: задерживают натрий и выводят калий  задерживают воду в организме  повышают артериальное давление

ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Сердечно-сосудистая система: поддерживают артериальное давление: 1. Активируют синтез ангиотензиногена в печени, 2. Задерживают натрий и воду в организме, 3. «Пермиссивное действие» на другие гормоны (усиливают эффекты адреналина)

ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЙ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ, - тормозят пролиферацию лимфоцитов, - выработку антител В-лимфоцитами, - тормозят супрессорную и хелперную активность Т-лимфоцитов, - тормозят синтез простагландинов, лейкотриенов, кининов, гистамина.

ОСЛОЖНЕНИЯ ГК-ТЕРАПИИ Развивается синдром Иценко-Кушинга: - Гипергликемия(стероидный диабет), - Гипертония, Ожирение, - Гиперпигментация, - Остеопороз, задержка жидкости, - Неврологические, сердечно-сосудистые нарушения, - Нарушение репродуктивной функции

ПАТОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ - гиперфункция ОТЛИЧИЯ стероидный диабет сахарный Глюкоза повышена повышена Инсулин норма понижен Кортизол повышен норма Утилиз. гл. Повышена понижена Жиры липогенез кетоз липолиз Белки распад распад Мочевина синтез повышен норма Коллаген распад незначит Холестерин норма повышен

ПАТОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ - гиперфункция ГИПОКОРТИЦИЗМ (болезнь Аддисона) - недостаток минералокортикоидов: - потеря натрия, воды, - задержка калия, метаболический ацидоз - гиперпигментация (избыток продукции меланотропина), - Дефицит С21-гидроксилазы – адреногенитальный синдром (врожденный)

БИОСИНТЕЗ АНДРОГЕНОВ В ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗАХ ЛГ  цАМФ  (холестеролэстераза)  эфиры холестерина холестерин свободный(С27)  Р-450 (десмолаза) ПРЕГНЕНОЛОН (С21)   прогестероновый путь ДЭА путь (преобладающий)

ПРОГЕСТЕРОНОВЫЙ ПУТЬ СИНТЕЗА АНДРОГЕНОВ ПРЕГНЕНОЛОН (С21)  (3β-стероид-дегидрогеназа) ПРОГЕСТЕРОН  (17α-гидроксилаза) 17α-ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОН  (С17-20–лиаза) АНДРОСТЕНДИОН  (17β-гидроксистероид-ДГ) ТЕСТОСТЕРОН

ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНОВЫЙ ПУТЬ СИНТЕЗА АНДРОГЕНОВ ПРЕГНЕНОЛОН (С21)  (17α-гидроксилаза) 17α-ГИДРОКСИПРЕГНЕНОЛОН  (С17-20-лиаза) ДИГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОН  (17β-гидроксистероид-ДГ) АНДРОСТЕНДИОЛ  (3β-гидроксистероид-ДГ) ТЕСТОСТЕРОН

СЕКРЕЦИЯ И ТРАНСПОРТ Тестостерон секретируется по мере образования (5мг/сут) Транспорт - тестостерон-эстроген-связывающий глобулин Связанная фракция - 97-99% Свободная фракция - биологически активная форма гормона

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ЛГ и ФСГ: ЛГ - рецепторы на клетках ЛЕЙДИГА (синтез тестстерона) ФСГ - рецепторы на клетках СЕРТОЛИ (синтез андрогенсвязывающего белка и транспорт тестостерона к месту сперматогенеза).

МЕТАБОЛИЗМ И ЭКСКРКЦИЯ ТЕСТОСТЕРОН ПРЕВРАЩАЕТСЯ: 1. Окисление до 17-кетостероидов, 2. Восстановление до: - дегидротестостерона (4%), - эстрадиола (1-5%), - андростендиола ( 2%).

ЭФФЕКТЫ АНДРОГЕНОВ Половая дифференцировка Сперматогенез Вторичные половые признаки и структуры Анаболические процессы Половое поведение

БИОСИНТЕЗ ЭСТРОГЕНОВ АНДРОСТЕНДИОН  (17β-гидроксистероид-ДГ)  ароматаза ТЕСТОСТЕРОН ЭСТРОН  (ароматаза)  17β-ЭСТРАДИОЛ ЭСТРИОЛ (яичники) (вне яичников)  метаболиты

ТРАНСПОРТ ЭСТРОГЕНОВ ЭСТРОГЕНЫ - тестостерон-эстроген-связывающий глобулин ПРОГЕСТИНЫ (гормон желтого тела) - транскортин (кортикостероид-связывающий белок)

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ЛГ и ФСГ: ЛГ - рецепторы на клетках желтого тела (синтез прогестерона, индуцирует овуляцию) ФСГ - рецепторы на фолликулярных клетках (стимулирует рост фолликулов, усиливает действие ЛГ на секрецию эстрогенов).

ЭФФЕКТЫ ЭСТРОГЕНОВ Созревание половых клеток Подготовка к имплантации бластоцисты Гормональный контроль овуляции Гормональный контроль беременности Гормональная регуляция родов и лактации

ЭЙКОЗАНОИДЫ (ПРОСТАНОИДЫ) Эйкозаноиды – БАВ производные полиеновых жирных кислот: Олеиновая (С18:1 ὠ-9) Линолевая (С18:2 ὠ-6) Линоленовая (С18:3 ὠ-3) Арахидоновая (С20:4 ὠ-6) Эйкозапентаеновая (С20:5 ὠ-3)

ЭЙКОЗАНОИДЫ(ПРОСТАНОИДЫ) КЛАССЫ: 1. ПРОСТАНОИДЫ ПРОСТАГЛАНДИНЫ ПРОСТАЦИКЛИНЫ ТРОМБОКСАНЫ 2. ЛЕЙКОТРИЕНЫ ЛЕЙКОТРИЕНЫ

СИНТЕЗ ЭЙКОЗАНОИДОВ МЕМБРАННЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ  Фосфолипаза А2 АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА (свободная) Липооксигеназа   циклооксигеназа   ЛЕЙКОТРИЕНЫ ПЕРОКСИД-РgG2 LTA4  пероксидаза  LTB4 ПРОСТАГЛАНДИН-PgH2 → TXA2  LTC4 → LTD4 → LTE4  PgE2, PgF2a, PgA2, PgI2

ЭФФЕТЫ ЭЙКОЗАНОИДОВ Регуляция сокращения гладкой мускулатуры: Вазоконстрикция или вазоделятация, Бронхоконстрикция или бронходелятация. Регуляция секреции воды и натрия почками Влияние на артериальное давление Участие в воспалительных и аллергических реакциях Регуляция свертываемости крови, проницаемости сосудов.

ЭФФЕТЫ ЭЙКОЗАНОИДОВ PgE2 – ткани, почки. Расслабляет гладкие мышцы, расширяет сосуды, стимулирует родовую деятельность PgF2a - Сокращает гладкие мышцы, суживает сосуды, стимулирует сокращение матки PgI2 (простациклин)– сердце, эндотелий сосудов. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды TXA2 – тромбоциты. Стимулирует агрегацию тромбоцитов, суживает сосуды, бронхи

ЭФФЕТЫ ЭЙКОЗАНОИДОВ TXB2 – тромбоциты. Суживает сосуды LTB4 – клетки крови, эндотелий. Стимулирует хемотаксис, агрегацию лейкоцитов LTC4 – клетки крови, макрофаги. Расширяет сосуды, увеличивает их проницаемость, сокращает бронхи. Компонент медленно реагирующей субстанции анафилаксии (LTC4,LTD4,LTE4)

ПАТОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ Генетически обусловленные нарушения Патология эндокринных желез (гипер- или гипопродукция гормона железой) Нарушение синтеза гормона Нарушение транспорта гормона («транспортные» болезни) Нарушение рецепции гормона Передозировка гормонального препарата Длительное применение гормонального препарата

ДИАГНОСТИКА ЭНДОКРИННЫХ ПАТОЛОГИЙ Прямое количественное определение концентрации гормона в плазме Определение концентрации веществ, транспорт и метаболизм которых зависит от гормонов Определение в моче продуктов деградации гормонов

САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА Смотри лекцию № 4 за 3-й семестр: БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЗМА - Механизм действия гормонов на клетки-мишени

ЛИТЕРАТУРА Биологическия химия: учебник для студентов медицинских вузов/ Т.Т.Березов, Б.Ф.Коровкин.- М.:Медицина, 2004.- 704с. Биологическия химия: учебник для студентов медицинских вузов/ А.Я. Николаев.- М.:Мед.инф.агентство, 2007.- 568с. Биохимия [ Электронный ресурс]:учебное пособие/ А.Д.Дмитриев, Е.Амбросьева.- М.:Дашков и К, 2009.- 166с. Биологическая химия с упражнениями и задачами: учебник/ред. С.Е.Северин.- М.:ГЭОТАР-Медиа, 2013.- 624с. Биохимия: учебник для вузов/ ред. С.Е.Северин.- М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 784с.