🗊Презентация Углеводы. Аэробный обмен. Глюконеогенез. Биосинтез глюкозаминогликанов. Механизмы регуляции уровня глюкозы в крови. (Тема 3)

Углеводы – 3 Лекция 10 Доцент кафедры Свергун В.Т.

Содержание: Содержание: Аэробный обмен Пентозный цикл ( ПФП) 3. Глюконеогенез ( ГНГ ) 4. Биосинтез глюкозаминогликанов ( ГАГ ) 5. Механизмы регуляции уровня глюкозы в крови

Пути метаболизма глюкозы Гл + инсулин

Катаболизм основных пищевых веществ благодаря пищеварению и специфическим путям метаболизма, приводит к образованию общего интермедианта-АцетилS-КоА, Катаболизм основных пищевых веществ благодаря пищеварению и специфическим путям метаболизма, приводит к образованию общего интермедианта-АцетилS-КоА, работе ЭТЦ митохондрий, ОФ с образованием АТФ

Наличие ( работа) этого комплекса обеспечивает синтез разного количества АТФ, что связано с разными типами окисления- аэробным и анаэробным Наличие ( работа) этого комплекса обеспечивает синтез разного количества АТФ, что связано с разными типами окисления- аэробным и анаэробным

Строение пируватдегидрогеназного комплекса Превращение ПВК в ацетил-КоА происходит при участии мульти-ферментной системы ПВК- ДГ комплекса

С т р о е н и е ПВК ДГ к о м п л е к с а Превращение ПВК в СН3-СО-SKoА происходит при участии набора ферментов, структурно объединённых в пируватдегидрогеназ-ный комплекс (ПДК). Ацетильный остаток - ацетил- Ко А далее окисляется в цикле Кребса до СО2 и Н2О. В этих реакциях принимают участие NAD- и FAD-зависимые дегидрогеназы, поставляющие электроны и протоны в ЦПЭ

В ПДК входят 3 фермента: пируватдекарбоксилаза (ДГ-аза Е1), дигидролипоилтрансацетилаза (Е2) В ПДК входят 3 фермента: пируватдекарбоксилаза (ДГ-аза Е1), дигидролипоилтрансацетилаза (Е2) и дигидролипоил-дегидрогеназа (Е3)

А так же 5 коферментов: тиаминдифосфат (ТДФ), А так же 5 коферментов: тиаминдифосфат (ТДФ), липоевая кислота, FAD+, NAD+ и КоА. Кроме того, в состав комплекса входят регуляторные субъединицы: протеинкиназа и фосфопротеин-фосфатаза

Дигидролипоилтрансацетилаза Дигидролипоилтрансацетилаза Е2 180(60) тримеров Липоамид Липоевая кислота

А э р о б н о е о к и с л е н и е ПВК-ДГ комплекс характеризуется большим отрицательным О-В потенциалом, который обеспечивает наряду с восстановлением кофермента (NADH) образование высокоэнергетической тиоэфирной связи в ацетил-КоА

А э р о б н о е о к и с л е н и е

ПВК ДГкомплекс, как и все белки, участвующие в реакциях ЦТК, кодируется ядерной ДНК Транспорт субъединиц ПДК в митохондрии происходит сложным путём за счёт энергии АТФ или трансмембранного электрохимического потенциала при участии белков теплового шока, и шаперонов, предотвращающих преждевременный фолдинг до поступления в митохон-дриальный матрикс или внутреннюю мембрану митохондрий

Окислительное декарбоксилирование ПВК Окислительное декарбоксилирование ПВК сопровождается образованием NADH, поставляющим электроны в дыхательную цепь и обеспечивающим синтез 3 молей АТФ на 1 моль пирувата путём окислительного фосфорилирования

При низкой концентрации кислорода, продукт гликолиза —ПВК, превращается в этанол и углекислоту с низким выходом энергии -2 моля АТФ на моль глюкозы При низкой концентрации кислорода, продукт гликолиза —ПВК, превращается в этанол и углекислоту с низким выходом энергии -2 моля АТФ на моль глюкозы

Если концентрация кислорода высока, пируват превращается в ацетил-КоА, который затем может использоваться в цикле Кребса, что увеличивает эффективность до 38 моль АТФ на 1 моль глюкозы Если концентрация кислорода высока, пируват превращается в ацетил-КоА, который затем может использоваться в цикле Кребса, что увеличивает эффективность до 38 моль АТФ на 1 моль глюкозы

П а с т е р а э ф ф е к т - прекращение брожения в присутствии кислорода Пастера эффект — (L. Pasteur, 1822 -1895, франц. микробиолог и химик) изучал подавление процессов гликолиза или брожения Впервые это явление Л. Пастер наблюдал в1857г С точки зрения физиологии суть эффекта заключается в переключении микроорганизмов с анаэробного энергетического обмена (брожения) на аэробное окисление (дыхание) значительно более энергетически выгодное

П е н т о з н ы й ц и к л ( ПФП) Пентозофосфатный путь, называемый также гексомонофосфатным шунтом, служит альтернативным путём окисления глюкозо-6-фосфата Пентозофосфатный путь состоит из 2 фаз (частей) - окислительной и неокислительной

Обзор ПФП Окисл. реакции производят NADPH и пентозо-фосфаты Неокислительные реакции - только пентозо-фосфаты

Ферменты пентозофосфатного пути, так же, как и ферменты гликолиза, локализованы в цитозоле. Ферменты пентозофосфатного пути, так же, как и ферменты гликолиза, локализованы в цитозоле. Наиболее активно ПФП протекает в жировой ткани, печени, коре надпочечников, эритроцитах, молочной железе в период лактации, семенниках

Окислительная стадия

О к и с л и т е л ь н а я ч а с т ь ПФП

В окислительной части ПФП глюкозо—6-фосфат подвергается окислительному декарбоксили-рованию В окислительной части ПФП глюкозо—6-фосфат подвергается окислительному декарбоксили-рованию В результате которого образуются пентозы Этот этап включает 2 реакции дегидриро-вания .

Первая реакция дегидрирования - превращение гл-6-ф в глюконолактон-6-ф - катализируется NАDР+-зависимой г-6-ф ДГ и сопровождается окислением альдегидной группы у первого атома С и образованием одной молекулы восстановленного кофермента NADPH Первая реакция дегидрирования - превращение гл-6-ф в глюконолактон-6-ф - катализируется NАDР+-зависимой г-6-ф ДГ и сопровождается окислением альдегидной группы у первого атома С и образованием одной молекулы восстановленного кофермента NADPH

Далее глюконолактон-6-фосфат быстро превращается в 6-фосфоглюконат при участии фермента глюконолактонгидратазы Далее глюконолактон-6-фосфат быстро превращается в 6-фосфоглюконат при участии фермента глюконолактонгидратазы

Реакции окислительного этапа служат основным источником NADPH в клетках. Реакции окислительного этапа служат основным источником NADPH в клетках. Гидрированные коферменты снабжают водородом биосинтезы, о-в реакции, включающие защиту клеток от активных форм кислорода. NADPH как донор водорода участвует в анаболических процессах, например в синтезе холестерина. Это источник восстановительных эквивалентов для цитохрома Р450, катализирующего образование гидроксильных групп при синтезе стероидных гормонов, жёлчных кислот, при катаболизме лекарственных веществ и других чужеродных соединений

Высокая активность фермента глюкозо-6-ф ДГ обнаружена в фагоцитирующих лейкоцитах, где NADPH-оксидаза использует восстановленный NADPH для образования О2 - из молекулярного кислорода. Высокая активность фермента глюкозо-6-ф ДГ обнаружена в фагоцитирующих лейкоцитах, где NADPH-оксидаза использует восстановленный NADPH для образования О2 - из молекулярного кислорода. О2 - генерирует другие активные формы кислорода, под действием которых и повреждаются молекулы ДНК, белков, липидов бактериальньх клеток. Синтез ЖК из углеводов в печени является основным путём утилизации NADPH и обеспечивает регенерацию окисленной формы NADP+. В печени г-6-ф-ДГ, как и ключевые ферменты гликолиза и биосинтеза ЖК , индуцируется при увеличении соотношения инсулин/глюкагон после приёма богатой углеводами пищи.

Неокислительная часть Неокислительная часть В отличие от первой, окислительной, все реакции неокислительной части ПФП обратимы Рибулозо-5-ф может изомеризоваться (фермент – кетоизомераза) в рибозу-5-ф и эпимеризоваться (фермент –эпимераза) в ксилулозо-5-ф. Далее следуют 2 реакции: транскетолазная и трансальдолазная.

В неокислительной части рибулозо-5ф превращается в различные моносахара С3, 4, 5, 6, 7 и 8;

Конечными продуктами являются фр-6-ф и 3-ФГА

Транскетолаза (кофермент – ТПФ) отщепляет 2С-фрагмент и переносит его на другие сахара (см. схему) Транскетолаза (кофермент – ТПФ) отщепляет 2С-фрагмент и переносит его на другие сахара (см. схему) В реакции переносится 2С-фрагмент от ксилулозо-5-ф на рибозо-5-ф Трансальдолаза способна переносить 3С-фрагменты

Затем оба образовавшиеся соединения реагируют друг с другом в трансальдолазной реакции; Затем оба образовавшиеся соединения реагируют друг с другом в трансальдолазной реакции; при этом в результате переноса 3С-фрагмента от седогептулозо-7-фосфата на 3-ФГА (3-фосфоглицериновый альдегид) образуются эритрозо-4-фосфат и фруктозо-6-фосфат

Неокислительный этап Неокислительный этап ПФП включает серию обратимых реакций, в результате которых рибулозо-5-фосфат превращается в рибозо-5-фосфат и ксилулозо-5-фосфат

Далее за счёт переноса углеродных фрагментов в метаболиты гликолиза - фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат. Далее за счёт переноса углеродных фрагментов в метаболиты гликолиза - фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат. В этих превращениях принимают участие ферменты: эпимераза, изомераза, транскетолаза и трансальдолаза. Транскетолаза в качестве кофермента использует тиаминдифосфат- ТДФ Неокислительный этап пентозофосфатного пути не включает реакции дегидрирования

фермент переносит двухуглеродный фрагмент на альдегидную группу альдосахара, образую новую кетозу - седргептулозо-7-фосфат. фермент переносит двухуглеродный фрагмент на альдегидную группу альдосахара, образую новую кетозу - седргептулозо-7-фосфат. Трансальдолаза переносит трёхуглеродный фрагмент от седогептулозо-7-фосфата на глицеральдегид-3-фосфат, образуя эритрозо-4-фосфат и фруктозо-6-фосфат

Рибозо-5-фосфат, образующийся в неокислительной фазе, обеспечивает клетки рибозой, необходимой для синтеза нуклеотидов, которые служат предшественниками и структурными компонентами ко-ферментов дегидрогеназ и нуклеиновых кислот.

Окислительный этап образования пентоз и неокислительный этап (путь) возвращения пентоз в гексозы) составляют вместе циклический процесс. Окислительный этап образования пентоз и неокислительный этап (путь) возвращения пентоз в гексозы) составляют вместе циклический процесс. Такой процесс можно описать общим уравнением: 6 Глюкозо-6-фосфат + 12 NADP+ + 2 Н2О → 5 Глюкозо-6-фосфат + 12 NADPH +12 Н+ + 6 СO2

Регуляция ГНГ Регуляция ГНГ

Обзор ПФП Превращение Кси-5Ф, рибозо-5Ф в Ф-6Ф и 3ФГА зависит от потребности клетки в нуклеотидах ПФП активен в быстроделящихся клетках (эмбр, регенерирующие, опухолевые) Рибозо-5Ф предшественник б/с нуклеотидов

Биологическая роль ПЦ Биологическая роль ПЦ ПЦ протекает в цитоплазме. NADРH2 не проникает в Мтх и не окисляется в них, поэтому ПФП не имеет энергетического значения и выполняет только пластическую роль В ПЦ образуется 50% всего NADРH2, который используется в б/с :

З н а ч е н и е N A D F H + H 1.Микросомальное окисление 2.Б/с ЖК 3.Б/с ХС и стероидов (гормоны, вит D) 4.Б/с аминокислот, гормонов, биогенных аминов 5.Реакции фагоцитоза 6.АОЗ → регенерация GSH 7.Восстановление metHb (Fe3+→ Fe2+)

Пентозы (рибоза, дезоксирибоза, ксилоза и др.) Пентозы (рибоза, дезоксирибоза, ксилоза и др.) ПЦ поставляет пентозы для синтеза: 1. Моно- (FMN, АМФ, АДФ, АТФ и аналогов) 2. Ди (NAD, NADP, FAD) и 3. Полинуклеотидов (ДНК и РНК) 4. Синтез ГАГ

Утилизация пентоз пищи В ПЦ вовлекается избыток пищевых пентоз, которые окисляются по пути гликолиза и пр-ва АТФ Пентозы (пищи) поступают в ПЦ Гликолиз

СО2 используется в реакциях 1.биосинтеза ЖК, ГНГ и др. 2.регуляции КОС (создание щелочного резерва крови): Н2О + СО2 Н2СО3 Н+ + НСО3- 3. Н+ регулирует [Na+], [K+], [Ca++]. НСО3- регулирует анионы [Cl-] ПЦ участвует в электрогенезе в нейронах (гиперполяризация -торможение)

Р е г у л я ц и я ПЦ Р е г у л я ц и я ПЦ Г6ф-ДГ имеет высокую Км для Г6-ф, поэтому активность ПЦ зависит от [Г6-ф] Чем она выше , тем активнее ПФП При увеличении [АТФ], гликолиз блокируется, Г6-ф увеличивается, происходит активация ПФП. Это активирует [АТФ] и инсулин

Биосинтез ГАГ Синтез ГАГ протекает во всех тканях, в том числе и в хрящевой. ГАГ состоят из 2 углеводных остатков (димеров): - Уроновая (идуроновая) кислота, - N-ацетилглюкозамин (N-ацетилгалактозамин)

Глюконеогенез – ГНГ образование глюкозы из неуглеводных субстратов (глицерина, АК, лактата, ПВК и др.) ГНГ снабжает глюкозой прежде всего, мозг и эритроциты. ГНГ протекает в в цитоплазме высокоэнергизированных тканей, с большой Мтх активностью ГНГ это синтетический процесс, требующий большое количество энергии: для синтеза 1 молекулы глюкозы нужно 6 молекул АТФ

Глюконео-генез – ГНГ образование глюкозы из неуглеводных субстратов (глицерина, АК, лактата, ПВК и др.) Глюконео-генез – ГНГ образование глюкозы из неуглеводных субстратов (глицерина, АК, лактата, ПВК и др.)

ГНГ снабжает глюкозой прежде всего, мозг и эритроциты. ГНГ снабжает глюкозой прежде всего, мозг и эритроциты. ГНГ протекает в в цитоплазме высокоэнерги-зированных тканей, с большой Мито- хондриальной активностью

ГНГ это синтетичес-кий процесс, требующий большое количество энергии: для синтеза 1 молекулы глюкозы нужно 6 молекул АТФ ГНГ это синтетичес-кий процесс, требующий большое количество энергии: для синтеза 1 молекулы глюкозы нужно 6 молекул АТФ

Все реакции гликолиза, Все реакции гликолиза, кроме гексокиназ-ной, фосфофрук-токиназной и пируваткиназ-ной обратимы, поэтому в ГНГ они идут в обратном направлении, с теми же ферментами, что и в гликолизе

Эти три необратимые реакции гликолиза, в ГНГ «обращаются» другими специфическими ферментами, отличными от тех, которые катализируют их в гликолизе Эти три необратимые реакции гликолиза, в ГНГ «обращаются» другими специфическими ферментами, отличными от тех, которые катализируют их в гликолизе

ГНГ – альтернатива гликолизу общие обратимые реакции гликолиза и ГНГ: ГК ФФК Гл Гл-6ф фр-6ф ф-1,6 4 Г6ф-аза 3 Ф1.6ф-аза \ NAD+ NADH ПВК киназа 3ФГА 3ФГК ФЕП ПВК лактат NADH

ПВКкарбоксилаза ФЕП-КК ПВКкарбоксилаза ФЕП-КК ГНГ: ПВК ЩУК ФЕП ДАФ 2ФГК 3ФГК 1,3 ДФГК 3ФГА Ф1,6-аза Г6Ф-аза ф1,6 диф фр-6ф Гл-6ф Гл

Регуляция ГНГ Регуляция ГНГ и гликолиза реципрокная - теми же факторами, но с обратным знаком факторы, активирующие гликолиз (АМФ, АДФ, глюкоза), ингибируют ГНГ и наоборот Факторы ингибирующие гликолиз (АТФ, ЖК, цитрат) активируют ГНГ.

Главная роль ГНГ- поддержание уровня глюкозы в крови при: Главная роль ГНГ- поддержание уровня глюкозы в крови при: длительных промежутках между приемами пищи экстремальных ситуациях сахарном диабете и др

Регуляция ГНГ Ингибиторы: АДФ, АМФ, Са++. NAD+, Рн, Активаторы: АТФ, цитрат, ЖК, ацилы-КоА, глицерин, О2, NADH, контринсулярные гормоны (Глюкагон, Т3, Т4 и др.)

Межорганные метаболические циклы Межорганные метаболические циклы При интенсивной физической работе в мышцах в результате гликолиза образуется много ПВК, которая: превращается в лактат, поступающий с кровотоком в печень, где в реакциях ГНГ регенерирует в глюкозу (цикл Кори) превращается в аланин, поступающий с кровотоком в печень, где в реакциях ГНГ регенерирует в глюкозу (цикл Фелига)

Межорганные метаболические циклы При интенсивной физической работе в мышцах в результате гликолиза образуется много ПВК, которая: превращается в лактат, поступающий с кровотоком в печень, где в реакциях ГНГ регенерирует в глюкозу (цикл Кори) превращается в аланин, поступающий с кровотоком в печень, где в реакциях ГНГ регенерирует в глюкозу (цикл Фелига)

Цикл Кори (глюкозо-лактат)

Регуляция уровня глюкозы в крови Нормальный уровень глюкозы в крови (нормогликемия) составляет 3.5-6.0 мМ/л. Гипогликемия - снижение уровня Гл в крови. Различают физиологическую и патологическую гипогликемию. Гипергликемия - увеличение уровня Гл в крови

Причины физиологической гипогликемии: Беременность и лактация Умеренное голодание Сочетание этих причин Физическая и др. нагрузка (увеличение расхода Гл)

Причины патологической гипогликемии: Нарушение депонирования гликогена в печени Нарушение мобилизации гликогена( при циррозе) Нарушение всасывания углеводов в ЖКТ Гиперинсулинизм Дефицит контринсулярных гормонов- кортизона, глюкагона, Т3 и Т4 и др. Алкогольная интоксикация (этанол блокирует ГНГ)

Возникает по двум причинам: Возникает по двум причинам: опухоли ß-клеток островков Лангерганса передозировки инсулина больным диабетом

П р и ч и н ы г и п е р г л и к е м и и Эмоциональная (нервно-псих. напряжение, стресс (↑↑) уровень адреналина) Избыток контринсулярных гормонов, которые препятствуют утилизации Гл мышечной тканью и одновременно стимулируют ГНГ (гипертиреоз) Гипоинсулинизм: абсолютный, связанный с патологией pancreas относительный (когда ИНС есть в крови, но его уровень, не соответствует уровню глюкозы). Беременность Травмы мозга и др. Переедание углеводов

Р е г у л я ц и я у р о в н я г л ю к о з ы в к р о ви Уровень ГЛ в крови является одним из гомеостатических параметров Регуляция ГЛ в крови –сложный комплекс механизмов, обеспечивающих постоянство энергетического гомеостаза для жизненно важных органов: мозга, сетчатки, мозгового слоя почек и эритроцитов.

Существуют 2 механизма регуляции: Существуют 2 механизма регуляции: 1.Срочный (через СНС) 2.Постоянный (гормональным путем) Срочный механизм срабатывает при действии на организм любых экстремальных факторов (например при стрессе, травме и др., реализуется на начальных стадиях заболеваний

Срочный механизм

Постоянный механизм

Срочный механизм осуществляется по классической схеме: жертва-хищник. через анализаторы (зрительный или др.) воспринимается информация об опасности Возбуждение из одного очага в коре распространяется по всей коре Далее возбуждение передается на гипоталамус, центры СНС и ч/з симпатический ствол к мозговому слою надпочечников. При этом происходит выброс адреналина, который запускает АЦ или Са2+ механизм мобилизации гликогена

Срочный механизм поддерживает стабильную гликемию не более 24 часов Срочный механизм поддерживает стабильную гликемию не более 24 часов Затем запас гликогена истощается и уже спустя 16-18 часов, подключается постоянный механизм, в основе которого лежит ГНГ

После истощения гликогена, возбужденная кора продолжает посылать импульсы в гипоталамус После истощения гликогена, возбужденная кора продолжает посылать импульсы в гипоталамус Гипоталамус преобразует полученный сигнал, в секрецию либеринов активирующих в передней доле гипофиза секрецию в кровоток СТГ, АКТГ, ТТГ.

ТТГ и АКТГ в свою очередь стимулируют выброс Т3, Т4, кортизола , ТТГ и АКТГ в свою очередь стимулируют выброс Т3, Т4, кортизола , СТГ и Т3, Т4, активируют липолиз (до глицерина и ЖК) Кортизол активируют протеолиз, в результате чего образуются свободные АК, которые как и глицерин используются в ГНГ

Для протеолиза расходуются прежде всего дефектные белки, что имеет исключительное значение- Для протеолиза расходуются прежде всего дефектные белки, что имеет исключительное значение- Глюкокортикоиды блокируют воспалительные процессы. В ответ на повышение уровня Гл в крови, происходит выброс ИНС, однако из-за того, что ЖК и контринсулярные гормоны «выключают» гликолиз в мышечной ткани, потребление Гл мышцами снижается, сохраняя Гл для мозга эритроцитов и др.

При длительном воздействия на организм стрессоров может возникнуть дефицит эффектов ИНС и преобладание контринсулярных гормонов что может быть одной из причин развития СД