Антибиотики - презентация, доклад, проект скачать

Нажмите для полного просмотра!

Содержание ▲

Вы можете ознакомиться и скачать презентацию на тему Антибиотики. Доклад-сообщение содержит 247 слайдов. Презентации для любого класса можно скачать бесплатно. Если материал и наш сайт презентаций Mypresentation Вам понравились – поделитесь им с друзьями с помощью социальных кнопок и добавьте в закладки в своем браузере.

Слайды и текст этой презентации

Слайд 1

Описание слайда:

Клиническая фармакология антибиотиков Кафедра факультетской терапии с курсом клинической фармакологии СибГМУ, Томск. профессор Е.М. Идрисова

Слайд 2

Описание слайда:

Основная концепция Подавление жизнедеятельности микроорганизмов – возбудителей инфекционных болезней способствует выздоровлению. Антимикробные ЛС – ЛС, избирательно угнетающие жизнедеятельность микрооганизмов: не оказывая существенного токсического воздействия на макроорганизм действие на определённые виды бактерий

Слайд 3

Описание слайда:

Антимикробные ЛС Антибактериальные Антимикобактериальные (противотуберкулёзные) Противогрибковые Противовирусные Противопротозойные

Слайд 4

Описание слайда:

Антибактериальная терапия На долю АБ приходится 3-25% от общих назначений ЛС Затраты на проведение антимикробной терапии составляют до 30% бюджета лечебных учреждений, 50-60% от этой суммы приходится на долю АБ препаратов

Слайд 5

Описание слайда:

Этапы развития «Магическая пуля» - P. Ehrlich, 1900-е Препарат 606 для лечения сифилиса

Слайд 6

Описание слайда:

Антибиотики и смертность от инфекционных болезней в развитых странах (P. Periti , 1997)

Слайд 7

Описание слайда:

Антибактериальные препараты Антибиотики (природные и полусинтетические): Вещества биологического происхождения или продукты их химической модификации

Слайд 8

Описание слайда:

Характеристика микроорганизмов Патогенность - способность микроорганизмов вызывать инфекционное заболевание у человека Вирулентность - степень патогенности Метаболическая активность - продуцирование бактериями активных веществ (экзотоксинов, ферментов и т.д.) Инвазивность - способность микроорганизмов преодолевать защитные барьеры

Слайд 9

Описание слайда:

Чувствительность микроорганизмов Чувствительные рост возбудителей прекращается при терапевтических концентрациях АБ. Умеренно чувствительные для угнетения роста микроорганизмов требуются максимальные дозы АБ. Устойчивые (резистентные) бактериостатический эффект может быть достигнут только in vitro при токсичных для человека концентрациях.

Слайд 10

Описание слайда:

Микробиологические термины МПК (Минимальная подавляющая концентрация) - наименьшая концентрация АБ, способная подавить видимый рост микроорганизма in vitro (мкг/мл или мг/л). МПК 50 - минимальная подавляющая концентрация АБ для 50% исследованных штаммов (мкг/мл или мг/л). МПК 90 - минимальная подавляющая концентрация АБ для 90% исследованных штаммов (мкг/мл или мг/л).

Слайд 11

Описание слайда:

Микробиологические термины МБК – минимальная бактерицидная концентрация, которая при исследовании in vitro вызывает гибель 99,9% микроорганизмов от исходного уровня в течение определённого периода времени, мкг/мл, мг/мл, _____________________________________________

Слайд 12

Описание слайда:

Методы Серийных разведений В агаре В бульоне Макровариант Микровариант По количеству концентраций «Длинный ряд» По пограничным концентрациям По способу регистрации роста Визуально Спектрофотометрически По ферментативной активности Диффузионные Диско-диффузионный Е-тест

Слайд 13

Описание слайда:

Распределение МПК антибиотиков в отношении E. coli - EUCAST

Слайд 14

Описание слайда:

Распространение методов оценки чувствительности Опрос 192 стационаров Европы 89% - диско-диффузионный метод 43% - полуавтоматические методы 43.9% - Vitek 36.6% - ATB 9.8% - Walkaway 2.4% - Autoscan 70% - определение МПК 88.1% - Е-тест 11.9% - панели лабораторного изготовления

Слайд 15

Описание слайда:

Слайд 16

Описание слайда:

Терапевтическая широта Терапевтическая широта определяется разницей между эффективными (Э) и токсическими (Т) концентрациями

Слайд 17

Описание слайда:

Параметры фармакокинетики АБ Сmax – максимальная концентрация в сыворотке крови, мкг/мл. AUC – площадь под фармакокинетической кривой (отражает количество ЛС, поступившего в кровь после однократного введения), мкг/мл/ч. Tmax - время, необходимое для достижения Сmax , ч. Т1/2 (Период полувыведения) – время, необходимое для уменьшения концентрации препарата в крови вдвое.

Слайд 18

Описание слайда:

Элементы фармакокинетики

Слайд 19

Описание слайда:

Динамика антибактериальных эффектов в процессе лечения

Слайд 20

Описание слайда:

Предиктор эффективности терапии АБ это период времени, в течение которого концентрация антибиотика в плазме крови превышает МПК. Применение низких или субоптимальных доз антибиотиков может быть одной из основных причин селекции мультирезистентных штаммов бактерий.

Слайд 21

Описание слайда:

Фармакокинетические предикторы эффективности АБ терапии

Слайд 22

Описание слайда:

Характеристика механизмов действия АБ и антибактериального эффекта

Слайд 23

Описание слайда:

Механизмы действия антибактериальных препаратов

Слайд 24

Описание слайда:

Резистентность Природная генетически обусловленное отсутствие чувствительности микроорганизма к АБ. Приобретенная первичная - имеет место до начала лечения АБ вторичная - возникает или возрастает в процессе лечения АБ. Приобретенная: хромосомная плазмидная (экстрахромосомная)

Слайд 25

Описание слайда:

Гипотеза «резервуара»

Слайд 26

Описание слайда:

Причины появления и распространения резистентности Избыточной применение АБ при легких или вирусных инфекциях. Неправильное использование АБ из-за отсутствия возможности приобрести наиболее эффективные АБ. Недостаточные дозы и длительный прием АБ

Слайд 27

Описание слайда:

Outpatient antibiotic use ESAC YEARBOOK 2006

Слайд 28

Описание слайда:

Hospital use of antimicrobials ESAC YEARBOOK 2006

Слайд 29

Описание слайда:

Механизмы развития приобретенной резистентности Изменение места (мишени) действия АБ в микробной клетке : Streptococcus– к Макролидам, Линкозамидам. Продукция ферментов, гидролизующих и инактивирующих АБ: бета-лактамазы E. coli, Klebsiella – к Пеницил, Цеф. Активное выведение АБ из микробной клетки (эффлюкс): Р. Aerugenosa – к Карбапенемам.

Слайд 30

Описание слайда:

Механизмы развития приобретенной резистентности Изменение проницаемости клеточной стенки бактерий для АБ: резистентность одновременно к нескольким антибиотикам - полирезистентность. Формирование метаболических шунтов: появление фермента дигидрофолат-редуктазы, не чувствительной к ингибированию триметопримом (Ко-тримоксазол), препятствует блоку синтеза фолиевой к-ты – резистентность к Ко-тримоксазолу.

Слайд 31

Описание слайда:

Предотвращение распространения резистентности Знание механизмов формирования и распространения Разработка и реализация мероприятий по сдерживанию

Слайд 32

Описание слайда:

Слайд 33

Описание слайда:

Общая характеристика антибактериальных препаратов

Слайд 34

Описание слайда:

Основные группы антибактериальных препаратов Бета-лактамы Аминогликозиды Фторхинолоны Макролиды Гликопептиды Оксазолидиноны Тетрациклины Сульфаниламиды Рифампин Хлорамфеникол Фосфомицин Фузидиевая кислота Полипептиды (полимиксин)

Слайд 35

Описание слайда:

Бета-лактамные антибиотики

Слайд 36

Описание слайда:

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков

Слайд 37

Описание слайда:

Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам

Слайд 38

Описание слайда:

Ингибиция бета-лактамаз

Слайд 39

Описание слайда:

Классификация бета-лактамных антибиотиков I. Пенициллины I. Пенициллины 1.Природные Бензилпенициллин (K, Na, новокаиновая соли) Бензатин бензилпенициллин (Бициллин-1), Комбинированные пенициллины - Бициллин-3, Бициллин-5 Феноксиметилпенициллин, бензатин феноксиметилпенициллин 2.Полусинтетические 1.Пенициллиназостабильные Метициллин - исторический интерес Оксациллин Клоксациллин, диклоксациллин 2.Аминопенициллины 3.Карбоксипенициллины 4.Уреидопенициллины Ампициллин Карбенициллин Азлоциллин Амоксициллин Тикарциллин Мезлоциллин Пиперациллин

Слайд 40

Описание слайда:

Классификация бета-лактамных антибиотиков Цефалоспорины I поколение II поколение III поколение IV поколение Парентеральные Парентеральные Парентеральные Парентеральные Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефазолин Цефамандол Цефтриаксон Цефепим Цефокситин* Цефоперазон** Цефтобипрол Цефотетан* Цефпирамид** Цефметазол* Цефтазидим** Оральные Оральные Оральные Цефалексин Цефаклор Цефиксим Цефадроксил Цефуроксим-ак Цефподоксим Цефтибутен * выраженная атианаэробная активность (цефамицины) ** выраженная активность в отношении P. aeruginosa и неферментирущих

Слайд 41

Описание слайда:

Классификация бета-лактамных антибиотиков III. Карбапенемы IV. Монобактамы Имипенем Азтреонам Меропенем Эртапенем Дорипенем V. Комбинированные (защищенные) препараты Ампициллин/сульбактам Амоксициллин/клавуланат Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам Цефоперазон/сульбактам Ампициллин/оксациллин

Слайд 42

Описание слайда:

Спектр активности бета-лактамов Природные → уреидопенициллины Значительное расширение грам (-) активности Некоторое снижение грам (+) Цефалоспорины I → III поколение Значительное расширение грам (-) активности Некоторое снижение грам (+) Цефалоспорины IV поколения Повышение грам (+) активности Карбапенемы Активны практически в отношении всех бактерий

Слайд 43

Описание слайда:

Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам Ферментативная инактивация Бета-лактамазы Модификация мишеней действия Появление низко-аффинных пенициллинсвязывающих белков Активное выведение Эффлюксные системы семейства RND (resistance nodulation division)

Слайд 44

Описание слайда:

Основные классы бета-лактамаз Сериновые бета-лактамазы Классы А, С и D Металло-бета-лактамазы Класс В

Слайд 45

Описание слайда:

Характеристика бета-лактамаз Ферменты 1.Стафилококковые, плазмидные, класс А 2.Плазмидные грам (-) бактерий широкого спектра, класс А 3.Плазмидные грам (-) бактерий расширенного спектра, класс А 4. Хромосомные грам (-) бактерий, класса А 5.Хромосомные грам (-) бактерий, класс С 6.Хромосомные грам (-) бактерий, класс В

Слайд 46

Описание слайда:

Происхождение PBP и сериновых бета-лактамаз

Слайд 47

Описание слайда:

Разнообразие бета-лактамаз

Слайд 48

Описание слайда:

Природные пенициллины Преимущества: Мощное бактерицидное действие: Г (+) кокки: стрептококки, особенно БГСА Г (-) кокки: менингококки Г (+) палочки: возбудители сибирской язвы Спирохеты: бледная трепонема, лептоспиры, боррелии Анаэробы: спорообразующие - Клостридии неспорообразуюшие – пептококк, пептострептококк актиномицеты. Низкая токсичность. Низкая стоимость.

Слайд 49

Описание слайда:

Распределение МПК пенициллина в отношении S. pneumoniae

Слайд 50

Описание слайда:

Природные пенициллины Недостатки: Приобретённая резистентность: Г (+) кокки: стафилококки, пневмококки (β-лактамазы) Г (-) кокки: гонококк Анаэробы: бактероид – фузобактерии (основной представитель неспорообразующих анаэробов кишечника B. Fragilis) Высокая аллергенность, перекрёстная со всеми пенициллинами

Слайд 51

Описание слайда:

Природные пенициллины Показания: Инфекции БГСА: тонзиллит, фарингит, рожа, скарлатина, острая ревматическая лихорадка. Внебольничная пневмококковая пневмония. Менингит у взрослых и детей > 2 лет. Инфекционный эндокардит. Сифилис. Боррелиоз. (болезнь Лайма). Сибирская язва Анаэробные: газовая гангрена столбняк. Актиномикоз.

Слайд 52

Описание слайда:

Полусинтетические пенициллины Оксациллин - Антистафилококковый пенициллин Активен в отношении МSSA (OSSA) - метициллин (оксациллин) –чувствительных S. aureus, т.к. устойчив к действию пенициллиназы (из группы β-лактамаз), которую продуцируют 80-90% штаммов S. aureus. Показан для лечения стафилококковой инфекции, вызванной МSSA (OSSA). Следует учитывать: в стационарах (ОРИТ) распространены штаммы S. Aureus резистентные к метициллину (оксациллину) – MRSA.

Слайд 53

Описание слайда:

Появление метициллинрезистентности Метициллин: полусинтетический пенициллин, устойчивый к действию стафилококковых бета-лактамаз Устойчивость к метициллину, не связанная с гидролизом антибиотика Barber. M., J. Clin. Pathol. 1961 Jevons M.P., BMJ. 1961 Rolinson J.N., BMJ. 1961 Acar J.R., Courvalin P., Chabert Y.A. Methicillin-resistant staphylococcemia: bacterilogical failure of treatment with cephalosporins. Antimicrob. Agents Chemother. 1970, 10, 280 - 285.

Слайд 54

Описание слайда:

Механизм устойчивости Sens. Rez ПСБ1 ПСБ2 ПСБ2а ПСБ3 ПСБ4

Слайд 55

Описание слайда:

Staphylococcal cassette chromosome mec (SSCmec) [Hiramatsu 2001]

Слайд 56

Описание слайда:

Staphylococcal cassette chromosome mec (SSCmec) [Chongtrakool P., 2006]

Слайд 57

Описание слайда:

Эпидемиология ORSA Параллельные процессы Клональное распространение штаммов и эволюция основного генома Горизонтальный перенос и эволюция подвижного генетического элемента SSCmec хромосомной локализации

Слайд 58

Описание слайда:

Типирование MRSA Типирование основного генома MLST – multilocus sequence typing Spa – staphylococcal protein A Типирование подвижного элемента SSCmec mecA – комплекс ccr - комплекс

Слайд 59

Описание слайда:

Клональность бактерий

Слайд 60

Описание слайда:

Слайд 61

Описание слайда:

Клональность MRSA в Москве Афанасьев М.А., Ильина Е.Н., Сидоренко С.В., и соавт.

Слайд 62

Описание слайда:

Методы оценки чувствительности стафилококков Серийных разведений Диско-диффузионный Скрининг на агаре Серологическая детекция ПСБ2а ПЦР детекция mecA гена

Слайд 63

Описание слайда:

Критерии чувствительности стафилококков методом серийных разведений Критерии чувствительности к оксациллину S. aureus и S. epidermidis различны S. aureus S. epidermidis S ≤2 ≤0,25 I - - R ≥4 ≥0,5

Слайд 64

Описание слайда:

CLSI - 2006 Использование дисков с цефокситином предпочтительнее Выдача ответа Оксациллинчувствительный Оксациллинустойчивый При оценке S. lugdunensis Только цефокситин

Слайд 65

Описание слайда:

Оценка чувствительности к оксациллину - цефокситину

Слайд 66

Описание слайда:

Гетерогенность устойчивости

Слайд 67

Описание слайда:

Устойчивость S. aureus к метициллину (оксациллину) – MRSA Все бета-лактамные антибиотики не эффективны Первое сообщение – 1961 г. 2000 – 2001 гг. В отдельных географических регионах до 30 – 40% штаммов S. aureus, циркулирующих в реанимации – MRSA Для преодоления устойчивости синтезированы Гликопептиды - ванкомицин Стрептограмины - синерцид Оксазолидиноны - линезолид Липопептиды – даптомицин Глицилциклины – GAR-936

Слайд 68

Описание слайда:

Внебольничные ORSA Штаммы генетически связанные с госпитальными Штаммы генетически не связанные с госпитальными Относятся к IV SCCmec типу Чувствительны к антибактериальным препаратам (кроме бета-лактамов) Продуцируют лейкоцидин Пантона-Валентайна Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей Некротизирующая пневмония

Слайд 69

Описание слайда:

MRSA в Европе – EARSS 2007

Слайд 70

Описание слайда:

Распространение ORSA в России при нозокомиальных инфекциях 1995 – 1996 2000 – 2001 2003 [С.В. Сидоренко] [А.В. Дехнич] [С.В.Сидоренко] Диапазон 0 – 40% 0 – 89.5% - В среднем 9.5% 33.5% 64.9% Наибольшая частота ОРИТ Ожоговые Травматология Неонаталогия

Слайд 71

Описание слайда:

Динамика распространение устойчивости среди ORSA к антибактериальным препаратам разных групп

Слайд 72

Описание слайда:

Аминопенициллины Ампициллин Более расширенный спектр антимикробной активности: - Г (-) бактерии: E. Coli, сальмонеллы, H. influenzae. - более активен в отношении энтерококков E. Fаecalis. Амоксициллин Производное ампициллина с улучшенной кинетикой при приёме внутрь. Ведущий пероральный антибиотик. Лучше действует на S. pneumoniae, H. pylori. Не активны против Г (-) возбудителей нозокомиальных инфекций: синегнойная палочка – P. aeruginosa, Klebsiella, PRSA – разрушаются β-лактамазами.

Слайд 73

Описание слайда:

Аминопенициллины Показания: Инфекции ВДП: острый средний отит, синусит. Инфекции НДП: внебольничная пневмония. Эрадикация H. pylori. (Амо) Инфекции желчевыводящих путей (АМП) Сальмонеллёз (АМП) Бактериальный менингит (АМП) Бактериальный эндокардит (АМП). Нежелательные реакции: Диспепсические расстройства. Ампициллиновая сыпь – 5-10%. Нарушения кишечной микрофлоры.

Слайд 74

Описание слайда:

Антисинегнойные пенициллины Карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин. Уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин. Достоинства: Антисинегнойная активность (P. Aeruginosa) : Пиперациллин > Тикарциллин = Азлоциллин > Карбенициллин. Обязательно в комбинации с аминогликозидами II – III поколения или Ципрофлоксацином.

Слайд 75

Описание слайда:

Ингибиторозащищённые пенициллины Соединения, инактивирующие β-лактамазы: клавулоновая кислота (клавуланат), сульбактам, тазобактам. Механизм резистентности значимый для S. aureus, H. influezae, M. catarrhalis, E. coli, Klebsiella pneumoniae. Апициллин/сульбактам имеет преимущество над Амоксициллином/клавуланатом при инфекциях, вызванных ацинетобактером. Ампициллин/сульбактам – + инфекции костей и суставов.

Слайд 76

Описание слайда:

Ингибиторозащищённые пенициллины Показания к лечению бактериальных инфекций: ВДП: о. и хр. синусит, о. отит, эпиглоттит. НДП: обострение ХОБЛ, внебольничные и госпитальные пневмонии. ЖВП: о. холецистит, холангит. МВП: пиелонефрит, цистит. Интраамбдоминальные и тазовые инфекции. Кожи и мягких тканей. Сепсис. Периоперационная профилактика.

Слайд 77

Описание слайда:

Устойчивость Staphylococcus spp., связанная с продукций бета-лактамаз Стафилококковые бета-лактамазы: Разрушают природные и полусинтетические пенициллины Подавляются ингибиторами Клинически равно эффективны Оксациллин Защищенные пенициллины Цефалоспорины I - IV поколений Карбапенемы

Слайд 78

Описание слайда:

Происхождение метициллинрезистентности Ген mecA Дополнительный ПСБ – ПСБ2а Происхождение неизвестно Наибольшая гомология c ПСБ Staph. sciuri Микроорганизм чувствителен Входит в состав уникального подвижного генетического элемента «островка резистентности» - “Staphylococcal cassette chromosome mec” 21 – 67 kb

Слайд 79

Описание слайда:

Эволюция бета-лактамаз класса А Выделение стафилококковой беталактамазы - 1944 г. (Сан-Франциско) - класс А Выделение беталактамазы широкого спектра E.coli - 1963 г. (Афины) - класс А ТЕМ-1, ТЕМ-2, SHV-1 Выделение беталактамаз расширенного спектра K.pneumoniae - 1985 г. (Франция) - класс А TEM-тип SHV-тип CTX-тип

Слайд 80

Описание слайда:

Частота вероятной продукции AmpC Исследование «MICROMAX», Сидоренко и соавт. 1999 Учреждение Enterobacter - Serratia Москва ГКБ им. Боткина 5 ГКБ 7 22 ГКБ 15 9 ИХ им. Вишневского 0 НЦХ 10 МЦ Президента 6 Смоленская мед. Академия 23 ГБ Екатеринбурга 13

Слайд 81

Описание слайда:

MYSTIC, Россия Устойчивость энтеробактерий к цефалоспоринам III обусловленная продукцией БЛРС и AmpC

Слайд 82

Описание слайда:

Частота (%) вероятной продукции бета-лактамаз расширенного спектра в ОИТР (Исследование «MICROMAX», Сидоренко и соавт. 1999) Учреждение E. coli Kl. spp Москва ГКБ им. Боткина 40 93 ГКБ 7 16 92 ГКБ 15 48 58 ИХ им. Вишневского 16 61 НЦХ 32 42 МЦ Президента 8 0 Смоленская мед. Академия 8 75 ГБ Екатеринбурга 43 88

Слайд 83

Описание слайда:

Распространение CTX-M бета-лактамаз в России [Edelstein M., et al, AAC, 2003] E. coli – 494 штаммов ESBL фенотип – 15.8% CTX-M – 35.9% (n=28) CTX-M-1 группа – 20 изолятов CTX-M-2 группа– 8 изолятов K. pneumoniae – 410 штаммов ESBL фенотип – 60.8% CTX-M – 34.9% (n=87) All CTX-M-1 группа (CTX-M-1, CTX-M-15)

Слайд 84

Описание слайда:

CTX-M происхождение Первичные хозяева – хромосомная локализация CTX-M-2 группа Kluyvera ascorbata CTX-M-8 группа Kluyvera georgiana CTX-M-1 группа – не известны CTX-M-9 группа – не известны CTX-M-25 группа – не известны Вторичные хозяева – плазмидная локализация Salmonella spp. E. coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. Proteus spp. Citrobacter

Слайд 85

Описание слайда:

БЛРС в России 1996 г. - Первое сообщение (Сидоренко и соавт.) БЛРС группы CTX-M S. typhimurium 1999 г. – Исследование MICROMAX (Сидоренко и соавт.) Учреждение E. coli Kl. spp Москва ГКБ им. Боткина 40 93 ГКБ 7 16 92 ГКБ 15 48 58 ИХ им. Вишневского 16 61 НЦХ 32 42 МЦ Президента 8 0 Смоленская мед. Академия 8 75 ГБ Екатеринбурга 43 88

Слайд 86

Описание слайда:

Практически важные свойства AmpC бета-лактамаз Распространение Хромосомы большинства грам (-) бактерий (кроме Klebsiella spp.) Описана мобилизация на плазмиды Характер продукции Индуцибельный Enterobacter, Serratia, Morganella, Citrobacter Конститутивно низкий Escherichia, Proteus, Shigella Переключение на конститутивно высокую продукцию в результате мутаций Большинство грам (-) бактерий

Слайд 87

Описание слайда:

Клиническое значение AmpC бета-лактамаз Селекция гиперпродуцентов возможна в процессе лечения тяжелых инфекций цефалоспоринами III поколения(на фоне высокой обсемененности очагов инфекции) Госпитальная пневмония Бактериемия При лечении легких и среднетяжелых инфекций селекции обычно не происходит Инфекции мочевыводящих путей

Слайд 88

Описание слайда:

Klebsiella spp. продуценты бета-лактамаз класса С (АмрС) 212 штаммов со сниженной чувствительностью к цеф. III 34 демонстрировали AmpC фенотип MOX-2 8.8%, CMY-1 0.3% CMY-2 23.5% DHA-1 32.4% LAT-1 0.3% MIR-1 14.7% Нет 14.75% Дополнительно TEM 79.4% SHV 67.6% CTX 14.7% OXA 17.6% В среднем 2.6 бета-лактамазы на штамм

Слайд 89

Описание слайда:

Показания для применения цефалоспоринов I поколения Парентеральные - цефазолин Периоперационная профилактика в хирургии Подтвержденные стафилококковые инфекции Оральные - цефалексин, цефадроксил Стрептококковый тонзиллофарингит; Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и среднетяжелой степени.

Слайд 90

Описание слайда:

Показания для применения цефалоспоринов II поколения Парентеральные - цефуроксим натрия внебольничная пневмония, требующая госпитализации; внебольничные инфекции кожи и мягких тканей; инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый); периоперационная профилактика в хирургии. Оральные - цефуроксим-аксетил, цефаклор инфекции дыхательных путей (отит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония); инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит легкой и средней степеней тяжести); внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степеней тяжести.

Слайд 91

Описание слайда:

Показания для применения парентеральных цефалоспоринов III поколения - цефотаксим, цефтриаксон Внебольничные инфекции: острая гонорея; острый средний отит (цефтриаксон). Тяжелые внебольничные инфекции: инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема); тяжелые формы инфекций мочевыводящих путей; тяжелые формы инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; генерализованный сальмонеллез; менингит; сепсис.

Слайд 92

Описание слайда:

Показания для применения парентеральных цефалоспоринов III поколения - цефтазидим, цефоперазон Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов. Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицита (в том числе фебрильная нейтропения)

Слайд 93

Описание слайда:

Показания для применения оральных цефалоспоринов III поколения Цефиксим, цефтибутен Инфекции мочевыводящих путей: пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих, острый цистит и пиелонефрит у детей. Ступенчатая терапия различных тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекций после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных препаратов. Инфекции дыхательных путей (не рекомендуется применять цефтибутен при возможной пневмококковой этиологии).

Слайд 94

Описание слайда:

Показания для применения цефалоспоринов IV поколения Тяжелые, преимущественно нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой: инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема); осложненные инфекции мочевыводящих путей; инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов; интраабдоминальные инфекции; сепсис. Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний

Слайд 95

Описание слайда:

Слайд 96

Описание слайда:

Распространение устойчивости к цеф III в Европе в 2007

Слайд 97

Описание слайда:

Карбапенемы

Слайд 98

Описание слайда:

Карбапенемы Структурное сходство с другими β-лактамными АБ. Активны практически в отношении всех бактерий, включая: - БЛРС (P. Aeruginosa, E. Coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Proteus spp., Citrobacter), - неспорообразующие анаэробы, - Г (-) бактерии, устойчивые к Цеф. III – IY поколений. Не активны при: MRSA, Г (-): B. cepacia, S. Maltophilia. Аллергические реакции (редко – перекрёстная с пенициллинами)

Слайд 99

Описание слайда:

Карбапенемы Показания: тяжёлые инфекции, в т.ч. госпитальные (полирезистентные микроорганизмы, смешанная микрофлора) Имипенем/Циластатин 1:1(Тиенам) - Циластатин – ингибитор дегидропетидазы I, образующейся в почках. Без циластатина Имипенем разрушается этим ферментом и не создаются терапевтические концентрации ЛС в моче. - Нейротоксичность (судороги) – нельзя при менингите. Можно при менингите - Меропенем - Синегнойная палочка способна быстро вырабатывать устойчивость к имипенему.

Слайд 100

Описание слайда:

Активность бета-лактамов в отношении P. aeruginosa Препараты в порядке убывания активности Дорипенем > меропенем > имипенем > цефалоспорины IV поколения = цефтазидим > цефоперазон = цефпирамид = уреидопенициллины > карбоксипенициллины Механизмы устойчивости гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз снижение проницаемости активное выведение возможны многочисленные фенотипы Продукция металло-бета-лактамаз

Слайд 101

Описание слайда:

Структура эффлюксного насоса

Слайд 102

Описание слайда:

Карбапенемазы Класс А – NMC, IMI, SME, KPC, GES, SHV Преимущественно Enterobacteriaceae, различной локализации, некоторые не гидролизуют цефалоспорины III поколения Класс D – ОХА-23, 27 Преимущественно Acinetobacter spp. Класс В – металлоэнзимы (IMP-1-9, VIM-1-3, SPM) Преимущественно Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., различной локализации, не гидролизуют азтреонам

Слайд 103

Описание слайда:

Карбапенемазы

Слайд 104

Описание слайда:

Антибиотикорезистентность основных госпитальных патогенов (NNIS, 2004)

Слайд 105

Описание слайда:

Металло-бета-лактамазы в России VIM-тип, IMP-тип Санкт-Петербург Москва Ярославль Саратов Казань Магнитогорск Екатеринбург Омск Томск Иркутск

Слайд 106

Описание слайда:

Предпосылки для быстрого распространения Локализация генов в составе подвижных генетических элементов – интегронов Обеспечивают перемещение генетической информации между молекулами ДНК (плазмида – хромосома) Локализованы в составе подвижных элементов более высокого уровня (плазмид, транспозонов)

Слайд 107

Описание слайда:

Структура интегронов

Слайд 108

Описание слайда:

Детекция металло-бета-лактамаз Фенотипические методы Основаны на ингибиции MBL Диско-диффузионные Серийных разведений Гидролиз карбапенемов Генотипические методы ПЦР Гибридизация Клонирование и секвенирование

Слайд 109

Описание слайда:

Слайд 110

Описание слайда:

Перекрестная устойчивость P. aeruginosa к бета-лактамным антибиотикам Тик S r/R R S Тик+клав S/r r/R R S/r Пипер S r/R r/R S Пипер+таз S r/R r/R S Цефтаз S r/R r/R S Цефепим S S/r R S Ими S S S R Меро S S r r AmpC Эффл OprD(-)

Слайд 111

Описание слайда:

Слайд 112

Описание слайда:

Слайд 113

Описание слайда:

Макролиды, кетолиды, линкозамиды и стрептограмины Объединены в одну группу общим механизмом действия

Слайд 114

Описание слайда:

Химическая структура макролидных антибиотиков

Слайд 115

Описание слайда:

Классификация макролидных антибиотиков

Слайд 116

Описание слайда:

Линкозамиды и стрептограмины Линкозамиды Линкомицин Клиндамицин

Слайд 117

Описание слайда:

Эритромицин vs. современные макролиды Параметр Азитро Кларитро 16-ти чл. Спектр акт.  Эри  Эри  Эри Уровень акт.  Эри  Эри  Эри ЭритроR штаммы R R S - R Стабильность > Эри > Эри > Эри Биодоступность > Эри > Эри > Эри Дозирование 1 кр. 2 кр. 2 - 3 кр. Безопасность > Эри > Эри > Эри

Слайд 118

Описание слайда:

Механизм действия Несмотря на различия в химической структуре макролидные и линкозамидные антибиотики обладают одинаковым механизмом действия

Слайд 119

Описание слайда:

Структура бактериальной рибосомы 50S субъединица Рибонуклеиновые кислоты 23S рРНК 5S рРНК Рибосомальные белки

Слайд 120

Описание слайда:

Механизм действия макролидов

Слайд 121

Описание слайда:

Участок связывания макролидов с бактериальной рибосомой

Слайд 122

Описание слайда:

Макролиды: общие свойства Преимущественно бактериостатическое действие. Высокие концентрации в тканях (в 5-10-100 раз выше плазменных). Низкая токсичность (особенно 16-членные – можно у детей и беременных). Нет перекрёстной аллергии с β-лактамными АБ. Диспептические явления (прокинетическое действие у 20-30%). Пилоростеноз у новорождённых (можно - 16-членные – спирамицин, мидекамицин)

Слайд 123

Описание слайда:

Спектр антимикробной активности макролидов Грам (+) Streptococcus spp. S.pneumoniae Staphylococcus spp C. diphtheriae Микобактерии Атипичные Mycoplasma Кроме M. hominis Chlamydia Ureaplasma

Слайд 124

Описание слайда:

Фармакокинетика азитромицина

Слайд 125

Описание слайда:

Сравнительная активность макролидов и линкозамидов в отношении S. pneumoniae

Слайд 126

Описание слайда:

Сравнительная активность макролидов и линкозамидов в отношении S. pyogenes

Слайд 127

Описание слайда:

Механизмы устойчивости к макролидам Модификация мишени Метилирование (erm -гены) Мутации в генах рРНК Мутации в генах рибосомальных белков L4, L22 Активное выведение (mef - гены) (эффлюкс) Ферментативная модификация Встречается у грамотрицательных бактерий

Слайд 128

Описание слайда:

Распространение устойчивости S. pneumoniae к эритромицину в Европе EARSS - 2007

Слайд 129

Описание слайда:

Динамика распространения устойчивости к макролидам в Москве

Слайд 130

Описание слайда:

Клиническое применение макролидов Основные показания Внебольничная пневмония Урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз Легионеллез Эрадикация H.pylori (Клар) Токсоплазмоз (Спир, Клар, Рокс, Азитро) Ородентальные инфекции: Периодонтит (Спирамицин – Ровамицин, Азитро, Клар) Профилактика эндокардита Дифтерия, коклюш

Слайд 131

Описание слайда:

Слайд 132

Описание слайда:

Слайд 133

Описание слайда:

Хинолоны

Слайд 134

Описание слайда:

Общая структура хинолонов

Слайд 135

Описание слайда:

«Родословное дерево» хинолонов

Слайд 136

Описание слайда:

Хинолоны в России Нефторированные Налидиксовая к-та Пипемидиевая к-та Оксолиниевая к-та

Слайд 137

Описание слайда:

Классификация хинолонов

Слайд 138

Описание слайда:

Организация бактериальной хромосомы и механизм действия хинолонов

Слайд 139

Описание слайда:

Мишени действия хинолонов – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV

Слайд 140

Описание слайда:

Механизм действия хинолонов Для изменения суперспирализации необходимо внести разрыв в одну нить ДНК и провести через разрыв другую. После чего восстановить целостность Хинолоны блокируют процесс на стадии разрыва, что приводит к летальному эффекту

Слайд 141

Описание слайда:

Чувствительность мишеней к различным хинолонам (IC50, мкг/мл)

Слайд 142

Описание слайда:

Сравнительная активность в отношении Грам (-) флоры Нор Ципро*, Пефло, Офло, Лево, Мокс, Спар ----------------------------------------------------- Neisseria spp, Haemophilus + ++ E.coli, Salmonella ++ ++ Shigella, P.vulgaris Klebsiella, Enterobacter + ++ P.mirabilis, Morganella Providencia, Serratia P.aeruginosa., Acinetobacter - +*/- S.maltophilia B.cepacia - +*/-

Слайд 143

Описание слайда:

Сравнительная активность в отношении Грам (+) флоры и других микроорганизмов Нор Ципро Лево Мокс, Пефло Спар Офло Геми ---------------------------------------------------------------------------- Staph. spp +/- + + ++ Streptococcus spp. - +/- + ++ Enterococus spp. - +/- + ++ Chlamydia - +* + + Mycoplasma - +* + ++ Анаэробы - - - -/+

Слайд 144

Описание слайда:

Распределение МПК фторхинолонов в отношении «дикой» популяции S. pneumoniae - EUCAST

Слайд 145

Описание слайда:

Устойчивость к хинолонам Детерминанты локализованные на хромосоме Модификация мишеней - мутации в генах ДНК-гиразы и топоизомеразы IV Активация механизмов активного выведения Детерминанты локализованные на плазмидах Гены qnr – кодируют белки осуществляющие защиту мишени Гены aac(6’)-Ib – кодируют аминогликозид ацетилтрансферазу – ацетилирование норфлоксацина и ципрофлоксацина Многочисленные устойчивые штаммы без известных детерминант

Слайд 146

Описание слайда:

Механизмы устойчивости к хинолонам [Heddle.J. AAC, 2002] Мутации в «области детерминирующей устойчивость к хинолонам» - «quinolone-resistance–determining region» ДНК-гиразы и топоизомеразы IV

Слайд 147

Описание слайда:

Фенотипы устойчивости к хинолонам грам (+) Нал. к-та - - - - Нор - - - - Ципро, Офло, S R R R Пефло, Ломе Лево S S R R Спар, Мокси S S S R

Слайд 148

Описание слайда:

Фенотипы устойчивости к хинолонам грам (-) Нал. к-та S R R R Нор S S R R Ципро, Офло, S S S R Пефло, Ломе, Лево S S S R Спар, Мокси S S S R

Слайд 149

Описание слайда:

Динамика устойчивости S. pneumoniae к фторхинолонам в Канаде

Слайд 150

Описание слайда:

Неудачи лечения пневмонии фторхинолонами Зафиксированы на фоне применения ципро- и левофлоксацина Зафиксированы случаи развития резистентности в процессе терапии ципро- и левофлоксацином

Слайд 151

Описание слайда:

Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора Нор Ципро*, Офло Лево Мокс Пефло Спар --------------------------------------------------- Инфекции МВП - цистит + + - - пиелонефрит +/- + +* -------------------------------------------------------------------------------------- Длительность терапии - цистит 3 3 - - пиелонефрит 14 14 14 -возможна ступенчатая терапия

Слайд 152

Описание слайда:

Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора Нор Ципро*, Офло Лево Мокс Пефло Спар ---------------------------------------------------------------------------------- Инфекции ЖКТ Shigella (3 дозы) + + ? Salmonella (3-7 дней) + + ? C.jejuni (5 дней) + + ? * - наибольшее количество данных

Слайд 153

Описание слайда:

Клиническое значение - фторхинолоны средства выбора Нор Ципро*, Офло Лево Мокс Пефло Спар --------------------------------------------------------------------------------- Пневмония внебольничная - - + госпитальная - +/- + Обострение хр. бронхита - +/- + Тонзиллофарингит - - ? Отиты, синуситы - - ?

Слайд 154

Описание слайда:

Нежелательные реакции фторхинолонов Торможение развития хрящевой ткани – противопоказаны беременным, кормящим матерям, детям. Тендиниты , разрыв ахилловых сухожилий. Удлинение интервала QT на ЭКГ. Фотодерматиты.

Слайд 155

Описание слайда:

Аминогликозиды I поколение Стрептомицин - 1944 Применяются по узким Неомицин - 1949 показаниям Канамицин - 1957 II поколение 60-е годы Гентамицин Тобрамицин 80-е годы Амикацин Нетилмицин

Слайд 156

Описание слайда:

Механизм действия аминогликозидов Ингибиция биосинтеза белка Связывание с 30S субъединицей бактериальной рибосомы Для транспорта через цитоплазматическую мембрану бактерий необходим аэробный метаболизм Возможны другие механизмы действия - Обнаружена способность аминогликозидов связываться с ДНК

Слайд 157

Описание слайда:

Аминогликозиды - спектр активности Активны, Активны Не активны Эффективны только in vitro ------------------------------------------------------------------------------------ Энтеробактерии Микоплазмы Стрептококки P. aeruginosa Haemophilus spp. Энтерококки Стафилококки Легионеллы Анаэробы Микобактерии Сальмонеллы Псевдомонады Шигеллы (кроме P. aeruginosa)

Слайд 158

Описание слайда:

Аминогликозиды - активность (МПК, мкг/мл) Гент Амик Тобр Нетил ----------------------------------------------------------------------------------------- Enterobacteriaceae 0.5 - 6.2 0.5 - 12.5 P. aeruginosa 0.1 - 6.1 3.1 - 12.5 Staphylococcus spp. 0.1-1.6 0.8 - 6.2 ---------------------------------------------------------------------------------------- Тобрамицин Наиболее активен в отношении P. aeruginosa Нетилмицин Наиболее активен в отношении Staphylococcus

Слайд 159

Описание слайда:

Аминогликозиды - характер бактерицидного действия

Слайд 160

Описание слайда:

Устойчивость к аминогликозидам I. Ферментативная инактивация молекулы антибиотиков в результате: Ацетилирования Фосфорилирования Аденилирования Гены ферментов локализованы на плазмидах II. Модификация участка связывания III. Активное выведение

Слайд 161

Описание слайда:

Аминогликозидмодифицирующие энзимы Субстратная специфичность основных ферментов грам – микроорганизмов ANT (2”) Кана, Гента, Тобра AAC (2’) Ген, Тоб, Сиз, Нтл AAC (3)-V Гент, Тоб, Нтл AAC (3)-I Ген, Сиз AAC (6”)-I Тоб, Нл, Амк, Сиз APH (3’-I Кан, Нео, Мон APH (3’)-II Кан, Нео, Мон, Ген APH (3’)-V Кан, Амк, Изп

Слайд 162

Описание слайда:

Устойчивость к аминогликозидам Частота устойчивости снижается в ряду: Гентамицин >нетилмицин > амикацин Уровень устойчивости грам (-) бактерий к гентамицину на территории РФ один из самых высоких в мире Механический перенос рекомендаций по использованию гентамицина не целесообразен

Слайд 163

Описание слайда:

Синергизм аминогликозидов и бета-лактамов в отношении энтерококков Бета-лактамы – бактериостатики Аминогликозиды не активны При комбинации проявляется бактерицидный эффект – улучшение транспорта внутрь бактериальной клетки При наличии аминогликозидмодифицирующих ферментов – уровень устойчивости к аминогликозидам повышается в еще большей степени – высокий уровень Синергизм не проявляется Детекция Диски: Стрептомицин – 300 мкг Гентамицин – 120 мкг

Слайд 164

Описание слайда:

Фармакокинетика аминогликозидов C max T 1/2 AUC мкг/мл час Гентамицин 1мг/кг 4.0 1.8 62.0 Тобрамицин 1 мг/кг 5.0 1.9 54.0 Нетилмицин 1 мг/кг 6.2 1.8 44.8 Амикацин 0.5 г 26.3 1.5 109.3

Слайд 165

Описание слайда:

Аминогликозиды - терапевтическая широта

Слайд 166

Описание слайда:

Ото- и вестибулотоксичность аминогликозидов (3% - 15%) Гентамицин - преобладание вестибулярных расстройств Канамицин, амикацин, тобрамицин - слуховые расстройства Предрасполагающие факторы Концентрация гента, тобра, нетил > 6 - 10 мкг/мл, амика > 16 - 20 мкг/мл Длительное применение Наличие ХПН

Слайд 167

Описание слайда:

Нефротоксичность аминогликозидов (12% - 15%) Ранние проявления Энзимурия (аланинаминотрасфераза - АЛТ) Глюкозурия Фосфолипидурия Поздние проявления Повышение мочевины и креатинина крови В редких случаях ОПН Предрасполагающие факторы Превышение безопасных концентраций Длительное применение (более 7 - 10 дней) Дегидратация, гиповолемия, возраст ХПН

Слайд 168

Описание слайда:

Аминогликозиды - нейромышечная блокада Частота усиливается при одновременном применении с анестетиками и миорелаксантами, большим количеством цитратной крови Усиливают проявления паркинсонизма, миастении При интравентрикулярном введении - вентрикулит

Слайд 169

Описание слайда:

Ото- и нефротоксичность амикацина Частота побочных реакций Ото- Нефро- ---------------------------------------------------------------- Однократно (15 мг/кг) 4.5% 2.3% Двукратно (по 7.5 мг/кг) 8.8% 3.3%

Слайд 170

Описание слайда:

Особенности аминогликозидов Ограниченная терапевтическая широта Мало предсказуемая индивидуальная фармакокинетика Значимая ото- и нефротоксичность Необходимость контроля функции почек и слуха на фоне лечения Желательность индивидуального мониторинга уровня в крови Показана возможность однократного введения в сутки

Слайд 171

Описание слайда:

Место аминогликозидов в клинике Как средства монотерапии значение утратили Кроме зоонозных инфекций Компоненты комбинированной терапии при туберкулезе эндокардитах инфекциях, вызванные псевдомонадами инфекциях при нейтропенических состояниях

Слайд 172

Описание слайда:

Показания для применения аминогликозидов При амбулаторных инфекциях не показаны Госпитальные инфекции различной локализации, вызванные энтеробактериями или псевдомонадами в комбинации с бета-лактамами, антианаэробными препаратами или фторхинолонами Дыхательных путей Мочевыводящих путей Интраабдоминальные

Слайд 173

Описание слайда:

Аминогликозиды Стратегия выбора препарата Гентамицин Базовый препарат в отделениях общего профиля Амикацин Отделения интенсивной терапии Высокий уровень резистентности к гентамицину Нетилмицин Высокий уровень резистентности к гентамицину ХПН или слуховые расстройства Тобрамицин Высокий уровень резистентности P. aeruginosa

Слайд 174

Описание слайда:

Гликопептидные антибиотики Ванкомицин Тейкопланин

Слайд 175

Описание слайда:

Спектр активности Бактериостатическая активность Staphylococcus spp. – в т.ч. MRSA Streptococcus spp. Enterococcus spp. Clostridium spp.

Слайд 176

Описание слайда:

Механизм действия гликопептидных антибиотиков Ингибиция синтеза пептидогликана в результате пространственного блока боковой пептидной цепи и предотвращения образования поперечных сшивок

Слайд 177

Описание слайда:

Механизмы устойчивости к гликопептидам - энтерококки S R

Слайд 178

Описание слайда:

Устойчивость энтерококков к гликопептидам Природно низкая чувствительность E. casseliflavus, E. flavescens, E. gallinarum Фенотип VanC (МПК ванкомицина = 8 - 16 мкг/мл) Приобретенная устойчивость E. faecium, существенно реже E. faecalis Ассоциированная устойчивость к Пенициллинам Аминогликозидам (высокий уровень) Ципрофлоксацину

Слайд 179

Описание слайда:

Фенотипы устойчивости энтерококков к гликопептидам

Слайд 180

Описание слайда:

Генетическая организация детерминант устойчивости к гликопептидам

Слайд 181

Описание слайда:

Распространение VRE Северная Америка NNIS – 2003 - 27.5% Россия [Клясова и соавт.] 2003 Первый штамм - пациент из онкогематологии - E. gallinarum Обнаружены гены vanB, vanC Целенаправленный скрининг Более 150 штаммов E. faecium, E. faecalis – vanA, vanB К настоящему времени E. faecium vanA Москва, Онкологический научный центр Москва, ГКБ N 7 Москва, Республиканская детская клиническая больница

Слайд 182

Описание слайда:

Слайд 183

Описание слайда:

VRE глобального клонального комплекса СС17 в России

Слайд 184

Описание слайда:

Резистентность грам (+) в Европе

Слайд 185

Описание слайда:

Устойчивость стафилококков к гликопептидам Ванкомицин внедрен в 1958 г В течение первых 20 лет сообщений об устойчивости не было 1979 – 1983 сообщения об устойчивости у коагулазоотрицательных стафилококков Преимущественно S. haemolyticus Недостаточное внимание в силу малой вирулентности Механизм до сих пор не изучен Рекомендации по лечению не разработаны

Слайд 186

Описание слайда:

Терминология VRSA – Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus VISA – Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus hVISA – hetero- Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus

Слайд 187

Описание слайда:

Промежуточный уровень устойчивости S. aureus к ванкомицину – Vancomycin Intermediate Staphylococcus Aureus - VISA Формируются на фоне длительного лечения ванкомицином МПК ≥ 8 мкг/мл [K. Hiramatsu, JAC, 1997] Сниженная скорость роста Избыточное образование предшественников пептидогликана Утолщение клеточной стенки Нестабильность свойств Клинические неудачи Ассоциированная устойчивость к тейкопланину Референтный штамм Mu50

Слайд 188

Описание слайда:

hetero-Vancomycin- Intermediate S. aureus (hVISA). Штаммы S. aureus с МПК ванкомицина ниже пограничной концентрации (4.0 мкг/мл) Содержат субпопуляцию бактерий, сохраняющую жизнеспособность при МПК > 4.0 мкг/мл Референтный штамм Mu3 Выделен незадолго до Mu50, от которого генетически неотличим При длительных пассажах на средах с ванкомицином приобретает свойства Mu50 Предполагается, что представляют собой промежуточную стадию формирования VISA

Слайд 189

Описание слайда:

Механизм устойчивости стафилококков к гликопептидам

Слайд 190

Описание слайда:

Механизм устойчивости стафилококков к гликопептидам Sakoulas J., et al, 2005 Утрата функции системы вспомогательного гена регулятора (accessory gene regulator - agr). Полиморфизм в системе agr Снижение аутолиза in vitro

Слайд 191

Описание слайда:

Методы детекции Популяционный анализ Трудоемкий, требует спирального инокулятора Упрощенный популяционный анализ Посев на сердечно-мозговой агар с 4 мкг/мл ванкомицина Е-тест с посевной дозой 2 по McFarland Все методы недостаточно стандартизованы

Слайд 192

Описание слайда:

Критерии чувствительности к ванкомицину (изменены в 2006) чувствительные 16 мкг/мл

Слайд 193

Описание слайда:

Распространение hVISA [Liu C., Chambers H.F, AAC, 2003] Распространение среди 6052 штаммов ORSA 2.16% (0-73.6%) Япония, Корея, Гонконг, Таиланд, Франция, Испания, Греция, Германия, Италия, Великобритания Не выявляются диско-диффузионным методом Необходим целенаправленный скрининг Классический и упрощенный варианты популяционного анализа – метод не стандартизован

Слайд 194

Описание слайда:

Клиническое значение снижения чувствительности к ванкомицину

Слайд 195

Описание слайда:

Высокий уровень устойчивости S. aureus к ванкомицину – VRSA In vitro показана возможность передачи детерминанты устойчивости от энтерококков стафилококкам Выделение клинических штаммов с высоким уровнем устойчивости МПК ≥ 32 мкг/мл – передача детерминант устойчивости от стаф энтерококков стафилококкам в клинике Мичиган – 2002 Пенсильвания – 2002 Нью-Йорк – 2004 Мичиган – 2005 Мичиган – 2005 Лечение Не отработано In vitro - линезолид

Слайд 196

Описание слайда:

Формирование штаммов VRSA в клинике Хронические инфекции, вызванные ORSA Колонизация кишечника и других локусов VRE Передача от VRE плазмиды с генами устойчивости к ванкомицину Процессы рекомбинации между стафилококковыми и энтерококковыми плазмидами Формирование штамма VRSA

Слайд 197

Описание слайда:

Показания к применению Подтвержденные генерализованные инфекции, вызванные метициллинрезистентными Staphylococcus aureus - MRSA, Staphylocccus spp. Подтвержденные генерализованные инфекции, вызванные Enterococcus spp. устойчивыми к пенициллину, аминогликозидам (высокий уровень) и ципрофлоксацину Предполагаемые инфекции, вызванные перечисленными выше микроорганизмами Дозы Взрослые 1.0 каждые 12 ч, или 0.5 каждые 6 ч Дети 0-1 мес. - 15мг/кг + 10 мг/кг каждые 8 ч >1 мес. - 40 мг/кг/сут через 6 ч.

Слайд 198

Описание слайда:

Побочные эффекты Red-neck/red-man syndrome (синдром красной шеи ) Гипотония Анафилаксия Псевдомембранозный колит Кожные реакции (от незначительной сыпи до синдрома Стивена-Джонса) Лекарственная лихорадка Флебиты Нефротоксичность Ототоксичность

Слайд 199

Описание слайда:

Предосторожности Внутривенная инфузия более 1 ч Безопасные сывороточные концентрации пик: 20 - 50 мкг/мл конечные: 5 - 10 мкг/кг Корректировка при почечной недостаточности Желателен мониторинг уровня в сыворотке Длительность терапии стафилококковой бактериемии 2 - 3 недели

Слайд 200

Описание слайда:

Новые антибактериальные препараты последних лет Оксазолидиноны – новый класс Грам+ Гликопептиды – гликолиподепсипептиды Грам+ Липопептиды Грам+ Макролиды/кетолиды Грам+ Фторхинолоны Грам+ респираторные патогены/грам- Глицилциклины (тетрациклины) Грам+/грам- Бета-лактамы Грам+/грам-

Слайд 201

Описание слайда:

Новые возможности терапии грам+ инфекций Линезолид

Слайд 202

Описание слайда:

Оксазолидиноны - общая характеристика Линезолид – первый за 20 лет препарат с принципиально новым механизмом действия Ингибирует биосинтез белка на наиболее ранних стадиях Отсутствует перекрестная резистентность с актибиотиками других групп

Слайд 203

Описание слайда:

Спектр активности линезолида Основное значение Staphylococcus spp. Включая оксациллин- и ванкомицинрезистентные штаммы Enterococcus spp. Включая ванкомицинрезистентные штаммы Другие бактерии Streptococcus pneumoniae Bacillus spp Corynebacterium spp Listeria monocytogenes Mycobacterium tuberculosis Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Legionella spp. Bordetella pertussis Neisseria gonorrhoeae Анаэробы

Слайд 204

Описание слайда:

Характеристика антибактериального действия In vitro – бактериостатик In vivo – бактерицидное действие Подавление продукции бактериями факторов вирулентности

Слайд 205

Описание слайда:

Фармакокинетика и дозирование Максимальные концентрации в сыворотке 12 – 13 мкг/мл Период полувыведения 4.5 – 5.5 ч Биодоступность 100% Эффективно проникает в ткани Рекомендуемые дозы 600 мг (в/в или внутрь) Интревал 12 ч

Слайд 206

Описание слайда:

Показания к клиническому применению Осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. aureus (метициллинчувствительными и устойчивыми штаммами), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae. Нозокомиальные пневмонии, вызванные метициллинчувствительными и метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. При доказанной или вероятной смешанной инфекции (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы) необходима комбинированная терапия. Инфекции, вызванные ванкомицинустойчивыми энтерококками, включая случаи сопровождающиеся бактериемией.

Слайд 207

Описание слайда:

Ванкомицин или ленезолид? Ванкомицин При инфекциях вызванных чувствительными штаммами уступает по эффективности бета-лактамам

Слайд 208

Описание слайда:

Другие препараты Тетрациклины Рифампин Ко-тримоксазол Фузидиевая к-та Хлорамфеникол Нитрофураны

Слайд 209

Описание слайда:

Даптомицин Нарушает функции цитоплазматической мембраны Бактерицидная активность Резистентность встречается редко мало изучена Не применяется при пневмонии из низких легочных концентраций (связывается сурфактантом Возможна миопатия

Слайд 210

Описание слайда:

Даптомицин - активность

Слайд 211

Описание слайда:

Устойчивость MRSA VR E. faecium к даптомицину и другим антибиотикам

Слайд 212

Описание слайда:

Даптомицин и S. aureus

Слайд 213

Описание слайда:

Даптомицин клиника Клинические неудачи при дозе 2 мг/кг/день вероятно связана с высоким связываением с белками Garrison et al. Southern Med J 1989;82:1414–1415 Vance-Bryan et al. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2334–2337 Не уступает по эффективности ванкомицину 4 мг/кг/день: инфекции кожи и мягких тканей 6 мг/кг/день: бактериемия Hair. Drugs 2007;67:1483–1512 Эндокардиты: утверждены показания для правостороннего, но данные ограничены Falagas et al. J Antimicrob Chemother, 2007;60:7–19

Слайд 214

Описание слайда:

Тигициклин S. aureus активность

Слайд 215

Описание слайда:

Тигициклин Низкие МПК в отношении грам (+) Резистентность редка Разрешен для инфекций кожи и интраабдоминальных Данные по тяжелым инфекциям отсутствуют Возможная роль Нетяжелые, полимикробные, при подозрении на вовлечение MRSA Для грам (-) сывороточные концентрации сопоставимы с МПК

Слайд 216

Описание слайда:

Цефтобипрол Цефалоспорин с анти-MRSA активностью Связывается с PBP2′ Предварительные клинические данные По эффективности равен ванкомицину (Note: Clin Microbiol Infect 2007;13 Suppl 2:25–29) Широкий спектр Грам отрицательные бактерии Кроме P. aeruginosa, Proteus,

Слайд 217

Описание слайда:

Цефтобипрол

Слайд 218

Описание слайда:

Факторы, определяющие природную чувствительность/устойчивость бактерий Аффинность мишеней к препаратам pbp5 энтерококков отличается низкой аффинностью к бета-лактамам Проницаемость внешних структур бактерий Активное выведение

Слайд 219

Описание слайда:

Приобретенная резистентность Модификация собственного генома Мутации в генах топоизомераз – устойчивость к хинолонам Мутации в генах РНК-полимеразы – устойчивость к рифампину

Слайд 220

Описание слайда:

Биохимические механизмы резистентности Ферментативная инактивация препарата Модификация мишени действия Защита мишени Активное выведение Ограничение транспорта к чувствительной мишени

Слайд 221

Описание слайда:

Критерии чувствительности Enterobacteriaceae к бета-лактамам CLSI EUCAST ≤S/R> ≤S/R> Меропенем 4/16 2/8 Дорипенем Цефоперазон/сульбактам нет нет Цефепим 8/32 1/8 Цефтазидим 8/32 1/8 Цефотаксим 8/64 1/2 Цефоперазон 16/64 нет

Слайд 222

Описание слайда:

Распределение МПК бета-лактамов в отношении E. coli - EUCAST

Слайд 223

Описание слайда:

Сравнительная активность карбапенемов в отношении E. coli

Слайд 224

Описание слайда:

Сравнительная активность карбапенемов в отношении P. aeruginosa

Слайд 225

Описание слайда:

Распределение МПК в фторхинолонов в отношении «дикой» популяции S. pneumoniae - EUCAST

Слайд 226

Описание слайда:

Метилирование Ферменты – метилазы, гены ermA – ermY входят в состав транспозонов, локализуются на хромосомах или плазмидах Ди- или монометилирование аденина 23S рРНК в положении 2058 Характер экспрессии Конститутивный Проявляется независимо от контакта с антибиотиками Высокий уровень устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограминам В (MLSB – фенотип) Индуцибельный Проявляется после контакта с антибиотиками Вариабельный уровень устойчивости к отдельным макролидам При длительном воздействии может трансформироваться в конститутивный фенотип

Слайд 227

Описание слайда:

Активное выведение (эффлюкс) Близкородственные гены mefA, и mefE, по современной номенклатуре объединены в одну группу mefA. Штаммы, обладающие геном mefA проявляют более высокий уровень устойчивости Кодируют белки вторичных транспортеров семейства «основных помощников» Выводят 14-ти и 15-членные макролиды 16-членные макролиды и линкозамиды не выводятся

Слайд 228

Описание слайда:

Наиболее распространенные фенотипы S. pneumoniae 14-15-ч 16-ч Кли Коститутивное метилирование R R R Индуцибельное метилирование R-I R-s R-s Эффлюкс R-I S S Фенотипическая дифференцировка эффлюкса и индуцибельного метилирования в ряде случаев невозможна

Слайд 229

Описание слайда:

Клиническая проблема При устойчивости связанной с эффлюксом можно назначать 16-членные макролиды или линкозамиды При устойчивости, связанной с индуцибельным метилированием назначение 16-членных макролидов и линкозамидов сопряжено с риском неудачи лечения Для дифференцировки двух механизмов необходимо ставить тест на индукцию (антагонизм эритромицина и клиндамицина)

Слайд 230

Описание слайда:

Алгоритм диагностики и рекомендаций по лечению

Слайд 231

Описание слайда:

Фенотипы и генотипы устойчивости к макролидам Staphylococcus spp Вид Ген Фенотип Маркер 14-15 16-Сli Метилирование erm MLSB, инд. R S erm MLSB, конст R R Эффлюкс msrA MSB R S

Слайд 232

Описание слайда:

Редкие механизмы устойчивости Мутации в генах 23S рРНК Мутации в рибосомальных белках L4, L22 Проявляются различными фенотипами

Слайд 233

Описание слайда:

Клональность штаммов S. pneumoniae с двумя генами устойчивости к макролидам

Слайд 234

Описание слайда:

Слайд 235

Описание слайда:

Механизмы устойчивости S. pneumoniae в России

Слайд 236

Описание слайда:

Клиническое применение макролидов Дополнительные показания (резервные средства) Тонзиллофарингит, острый средний отит Угревая сыпь Гонорея (Азитро), сифилис (Эритро) Лайм-боррелиоз Профилактика менингококкового менингита (Спир) Оппортунистические инфекции у больных СПИДом (Азитро, Спир, Клар)

Слайд 237

Описание слайда:

Слайд 238

Описание слайда:

Область, определяющая устойчивость к хинолонам ~ 40 аминокислот в каждой субъединице Аминокислотные замены Кратность повышения gyrA parC МПК ципро. -------------------------------------------------------------------------- E.coli 81 - 8 83 - 32 83 + 87 80 >4 000 --------------------------------------------------------------------------------- S.pn. - 137 2 - 84 8 87 79 64