🗊Презентация Клиническая фармакокинетика

Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарственного вещества в организме: Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарственного вещества в организме: всасывание распределение биотрансформация выведение

Всасывание – это процесс проникновения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. Всасывание – это процесс проникновения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. При всасывании лекарственные вещества проникают через цитоплазматические мембраны клеток, образующих гистогематический барьер.

пассивная диффузия (фильтрация) – прохождение низкомолекулярных соединений через биологические мембраны (или поры) по градиенту концентрации пассивная диффузия (фильтрация) – прохождение низкомолекулярных соединений через биологические мембраны (или поры) по градиенту концентрации активный транспорт – прохождение молекул лекарственного вещества через биологические мембраны с участием транспортных систем и потреблением энергии, может протекать против градиента концентрации (характерны избирательность, конкуренция за носитель и «насыщаемость») облегченный транспорт – подобен активному транспорту, но не сопровождается потреблением энергии пиноцитоз – сходен с фагоцитозом

Обычно лекарственные вещества проникают через мембраны путем диффузии. Чем выше растворимость вещества в липидах, тем быстрее такое вещество проникает через мембрану. Обычно лекарственные вещества проникают через мембраны путем диффузии. Чем выше растворимость вещества в липидах, тем быстрее такое вещество проникает через мембрану. Лекарственные вещества, нерастворимые в жирах и воде, практически не всасываются из ЖКТ. На скорость всасывания влияет состояние кровообращения. При снижении АД (коллапс) практически прекращается всасывание из подкожной клетчатки. При застое крови в системе воротной вены снижается всасывание в ЖКТ. Лекарственные вещества, содержащие в молекуле четвертичный атом азота -N+- всегда ионизированы, поэтому они почти не проникают через мембраны.

Большинство лекарственных веществ являются слабыми кислотами или основаниями. Степень ионизации таких молекул в биологических средах зависит от рН среды и от рК молекулы в соответствии с уравнением ионизации (Гендерсона–Гассельбальха): Большинство лекарственных веществ являются слабыми кислотами или основаниями. Степень ионизации таких молекул в биологических средах зависит от рН среды и от рК молекулы в соответствии с уравнением ионизации (Гендерсона–Гассельбальха): где рКа – константа ионизации (она равна рН среды, при которой молекула ионизирована на 50%) [А-] – концентрация аниона [НА] – концентрация неионизированной кислоты рН – рН среды, в которой находится слабая кислота (лекарственное вещество)

Ацетилсалициловая кислота (аспирин), рН 4,5 будет мало диссоциировать, рКа аспирина= 3,5 Ацетилсалициловая кислота (аспирин), рН 4,5 будет мало диссоциировать, рКа аспирина= 3,5 кодеин — слабое основание с рКа 8,2 — из щелочной среды двенадцатиперстной кишки (рН = 8) всасывается на 61,4%, тогда как из кислой среды желудка (рН = 2,5) — менее чем на 0,0002%.

Лекарственные формы пролонгированного высвобождения как правило (но не всегда) обеспечивающих пролонгированное действие. Лекарственные формы пролонгированного высвобождения как правило (но не всегда) обеспечивающих пролонгированное действие. После проглатывания в кишечнике из данных лекарственных форм медленно высвобождается ЛС, что обеспечивает медленное всасывание и «нарастание» концентрации ЛС в плазме крови, а также ее удержание на определенном уровне в течение длительного времени и, как следствие, более длительный фармакологический эффект. Применение ЛП с модифицированным высвобождением позволяет снизить кратность приема ЛП до 1-2 раз в сутки, что существенно повышает приверженность пациента к назначению врача. Чаще всего применяются два типа лекарственных форм с модифицированным высвобождением:

матриксный тип - это форма, содержащая полимерную матрицу, в которую включены гранулы ЛС. В зависимости от конструкции матрицы формы матриксного типа могут быть в виде таблеток ретард и так называемых дурул. Таблетки ретард представляют собой форму, в которой гранулы ЛС окружены растворимой в воде полимерной матрицей, а при попадании в кишечник матрица начинает послойно растворяться, что приводит к порционному высвобождению ЛС (в торговых названиях ЛП с подобной лекарственной формой могут быть такие окончания, как «ретард», «СР», «SR», «лонг» и т.д.). Дурулы представляют собой форму, в которой ЛС включено в каркас из нерастворимой матрицы. При этом высвобождение ЛС в кишечнике происходит путем вымывания из этой конструкции (в торговых названиях ЛП с подобной лекарственной формой может быть окончание «дурулес»); матриксный тип - это форма, содержащая полимерную матрицу, в которую включены гранулы ЛС. В зависимости от конструкции матрицы формы матриксного типа могут быть в виде таблеток ретард и так называемых дурул. Таблетки ретард представляют собой форму, в которой гранулы ЛС окружены растворимой в воде полимерной матрицей, а при попадании в кишечник матрица начинает послойно растворяться, что приводит к порционному высвобождению ЛС (в торговых названиях ЛП с подобной лекарственной формой могут быть такие окончания, как «ретард», «СР», «SR», «лонг» и т.д.). Дурулы представляют собой форму, в которой ЛС включено в каркас из нерастворимой матрицы. При этом высвобождение ЛС в кишечнике происходит путем вымывания из этой конструкции (в торговых названиях ЛП с подобной лекарственной формой может быть окончание «дурулес»);

резервуарный тип представлен так называемой гастроинтестинальной терапевтической системой (GITS). Внутри таблетки GITS с осмотической системой высвобождения нифедипина под кишечнорастворимой оболочкой находится контейнер с гранулами ЛС, а под ним - осмотически активная матрица. Когда таблетка попадает в кишечник, в матрицу попадает вода, она набухает и постепенно выдавливает гранулы ЛС из контейнера через специальное отверстие. В торговых названиях ЛП с подобной лекарственной формой могут быть такие окончания, как «осмо», GITS, например препарат Осмо-Адалат* (нифедипин). При применении ЛП в резервуарной лекарственной форме отмечаются более плавное по сравнению с матриксными формами достижение максимальной концентрации (Cmax) и более длительное удержание терапевтических уровней концентрации в плазме крови. резервуарный тип представлен так называемой гастроинтестинальной терапевтической системой (GITS). Внутри таблетки GITS с осмотической системой высвобождения нифедипина под кишечнорастворимой оболочкой находится контейнер с гранулами ЛС, а под ним - осмотически активная матрица. Когда таблетка попадает в кишечник, в матрицу попадает вода, она набухает и постепенно выдавливает гранулы ЛС из контейнера через специальное отверстие. В торговых названиях ЛП с подобной лекарственной формой могут быть такие окончания, как «осмо», GITS, например препарат Осмо-Адалат* (нифедипин). При применении ЛП в резервуарной лекарственной форме отмечаются более плавное по сравнению с матриксными формами достижение максимальной концентрации (Cmax) и более длительное удержание терапевтических уровней концентрации в плазме крови.

Распределение лекарств в организме – это процессы их проникновения через гистогематические барьеры из системной циркуляции в крови в различные ткани и органы. Распределение лекарств в организме – это процессы их проникновения через гистогематические барьеры из системной циркуляции в крови в различные ткани и органы. Обычно лекарственные средства распределяются неравномерно. Степень проникновения лекарственных веществ при их распределении зависит от состояния гистогематических барьеров и физико-химических свойств их молекул.

Физиологические Физиологические Фармакологические

интенсивность регионарного кровотока в физиологических условиях; интенсивность регионарного кровотока в физиологических условиях; проницаемость мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии; нарушения гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов; наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества.

факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодоление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании); факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодоление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании); сродство вещества к определенным тканям, что обеспечивает преимущественное накопления лекарства в них.

Проникнув в системный кровоток, лекарственные вещества связываются с белками плазмы крови. При этом слабые кислоты связываются с альбуминами, а слабые основания – с кислыми α1-гликопротеинами. Связывание лекарственных веществ с белками обусловлено химическим взаимодействием их молекул с образованием различных химических связей. Степень связывания определяется химической реакционной способностью лекарственного вещества. Проникнув в системный кровоток, лекарственные вещества связываются с белками плазмы крови. При этом слабые кислоты связываются с альбуминами, а слабые основания – с кислыми α1-гликопротеинами. Связывание лекарственных веществ с белками обусловлено химическим взаимодействием их молекул с образованием различных химических связей. Степень связывания определяется химической реакционной способностью лекарственного вещества.

Свободная и связанная фракции лекарственного вещества находятся в состоянии динамического равновесия, которое подчиняется закону действующих масс Свободная и связанная фракции лекарственного вещества находятся в состоянии динамического равновесия, которое подчиняется закону действующих масс ЛВ + Белок ↔ ЛВ – Белок В ткани проникает только свободная фракция лекарственного вещества. При снижении концентрации свободной фракции происходит диссоциация комплекса лекарственное вещество – белок.

Лекарственные вещества конкурируют друг с другом и метаболитами за места связывания с белками крови. При этом изменяется концентрация свободных фракций реагирующих веществ и характер их действия на организм. Лекарственные вещества конкурируют друг с другом и метаболитами за места связывания с белками крови. При этом изменяется концентрация свободных фракций реагирующих веществ и характер их действия на организм.

Через ГЭБ в ЦНС легко проникают липофильные неионизированные вещества путем диффузии. Через ГЭБ в ЦНС легко проникают липофильные неионизированные вещества путем диффузии. Гидрофильные ионизированные молекулы проникают в ЦНС по механизму активного транспорта, если они имеют сродство к переносчику.

Биотрансформация – процесс химического превращения лекарственных веществ в организме. Биотрансформация – процесс химического превращения лекарственных веществ в организме. В итоге биотрансформации обычно увеличивается растворимость лекарственных веществ в воде. Это способствует их выведению из организма с мочой.

В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение: В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение:

главная окисляющая система организма - система изоферментов цитохрома Р450 главная окисляющая система организма - система изоферментов цитохрома Р450 ее наибольшая активность отмечается в печени; она связана с эндоплазматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система); может биотрансформировать практически все известные химические соединения; способность связывать молекулярный кислород; высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов).

Фармакогенетика – раздел фармакологии, изучающий роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственное средство. Фармакогенетика – раздел фармакологии, изучающий роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственное средство. Предмет фармакогенетики – наследственные различия, выражающиеся в определенном фармакологическом ответе на лекарственное средство. Фармакогенетика возникла на стыке фармакологии и генетики.

Фармакогенетика

    В диплоидном организме может быть два одинаковых аллеля одного гена, в этом случае организм называется гомозиготным, или два разных, что приводит к гетерозиготному организму.

SNP – однонуклеотидный полиморфизм

Резистентность опухолей к химиотерапии Резистентность опухолей к химиотерапии Транспорт эндогенных веществ (стероидные, тиреоидные гормоны) Участие в фармакокинетике (всасывании, распределении, выведении) лекарственных веществ

J. Yu et al. DMD. 2016. vol. 44, №1. 83-101 J. Yu et al. DMD. 2016. vol. 44, №1. 83-101

Площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (Area under curve) – показывает общее количество лекарственного вещества, попавшего в системный кровоток Площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (Area under curve) – показывает общее количество лекарственного вещества, попавшего в системный кровоток

Период полувыведения – Т1/2 (период полуэлиминации, период полужизни) время, за которое плазменная концентрация вещества снижается в 2 раза. Период полувыведения – Т1/2 (период полуэлиминации, период полужизни) время, за которое плазменная концентрация вещества снижается в 2 раза. Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий: а) рассчитать время наступления равновесной концентрации (равно 4-5 периодам полуэлиминации) б) определить время полной элиминации препарата в) предсказать концентрацию ЛС в любой момент времени (для ЛС с кинетикой первого порядка).

Клиренс характеризует скорость очищения организма от лекарственного вещества. Условно равен части объема распределения (Vd), которая очищается от вещества за единицу времени. Клиренс характеризует скорость очищения организма от лекарственного вещества. Условно равен части объема распределения (Vd), которая очищается от вещества за единицу времени.

Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо постоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо постоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационарная концентрация (Css). Сss –концентрация ЛС, достигаемая при скорости введения равной скорости выведения.

Особенность введения ЛС с постоянной скоростью - плавное изменение его концентрации в крови при введении при этом: Особенность введения ЛС с постоянной скоростью - плавное изменение его концентрации в крови при введении при этом: 1) время достижения стационарной концентрации лекарства составляет 4-5t½ и не зависит от скорости инфузии (величины вводимой дозы); 2) при увеличении скорости инфузии (вводимой дозы) величина СSS также увеличивается в пропорциональное число раз; 3) элиминация лекарства из организма после прекращения инфузии занимает 4-5t1/2

Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации. Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации. ВД=(Css*Vd)/F ; где Css –равновесная стационарная концентрация, Vd- кажущийся объем распределения, F- биодоступность.   Терапевтический смысл Вводная доза быстро обеспечивает действующую терапевтическую концентрацию ЛС в крови, что позволяет, например, быстро купировать приступ БА, аритмии и т.д.

доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент объема распределения (Vd), который очищается от ЛС за интервал времени T: доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент объема распределения (Vd), который очищается от ЛС за интервал времени T: ПД=(Css*Cl*T)/F. Терапевтический смысл Поддерживающая доза компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.

У взрослого человека средней массы скорость метаболизма этанола составляет 10 г/час У взрослого человека средней массы скорость метаболизма этанола составляет 10 г/час 45 мл виски содержит 14 г этанола Если пить каждый час 45 мл виски, то в организме будет накапливаться этанол со скоростью 4 г/час и разовьется кома через 48 час Однако можно пить каждый час 30 мл (9 г этанола) виски без опасений

Воспроизведенный лекарственный препарат – это лекарственный препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующих веществ (фармацевтическая эквивалентность), выпускаемый в той же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями. Воспроизведенный лекарственный препарат – это лекарственный препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующих веществ (фармацевтическая эквивалентность), выпускаемый в той же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями.

Фармацевтическая Фармацевтическая Фармакокинетическая (биоэквивалентность) Терапевтическая

Лекарственные препараты считаются фармацевтическими эквивалентами, если они не отличаются по составу активных ингредиентов, имеют одинаковые лекарственную форму и способ введения. Лекарственные препараты считаются фармацевтическими эквивалентами, если они не отличаются по составу активных ингредиентов, имеют одинаковые лекарственную форму и способ введения. Однако фармацевтический эквивалент может отличаться от референта по составу вспомогательных веществ.

Спасибо за внимание!!!