🗊Презентация MEN синдром

Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) Главная цель врача: увеличить длительность бессимптомного периода заболевания и улучшить качество жизни пациента

MEN - это группа наследственных аутосомно-доминантных и спорадических синдромов, обусловленных развитием новообразований из клеток APUD – системы. Необходим мультидисциплинарный подход к диагностике и лечению; MEN синдром в большинстве случаев обусловлен аутосомно-доминантным типом наследования, но так же может возникать спорадически; Часто билатеральное поражение парных органов; Высокая частота рецидивов после хирургического лечения; Дебют заболевания в возрасте до 45 лет;

Кого обследуем? Все родственники первой линии, даже если нет никаких симптомов; Пациенты с новообразованиями паращитовидных желез сочетано с аденомами гипофиза и/или новообразованиями из клеток APUD-системы в ЖКТ; Пациентов с частым рецидивированием, с резистентностью к терапии новообразований из нейроэндокринных тканей; Молодых пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, с новообразованиями паращитовидных желез; Пациентов с множественными неоплазиями нейроэндокринных клеток ЖКТ.

Постановка диагноза, критерии: Клинические: если у пациента диагностированы минимум две опухоли, входящие в синдром MEN. Семейные: если у пациента диагностирована минимум одна опухоль, входящая в синдром MEN и имеется родственник первой линии с подтвержденным диагнозом. Генетические: если пациент имеет подтвержденную генетическую мутацию в гене MEN 1, RET, CDKN1B.

MEN 1 синдром или синдром Вермера В 1954 году врач Вермер (Wermer) впервые описал несколько семей с сочетанием гиперплазии околощитовидных желез, мультицентрических опухолей гипофиза и островковоклеточных опухолей поджелудочной железы. Распространенность МЭН-1 примерно 15—30 случаев на 100 000 населения. МЭН-1 — наиболее гетерогенный из всех опухолевых синдромов, приводящий к развитию новообразований в около 25 видах тканей. Прогноз: 2/3 пациентов умирает в результате осложнений, вызванных синдромом МЭН 1 (высокая степень малигнизации нейроэндокринных новообразований кишечника и тимуса).

Генетика MEN 1 синдрома Аутосомное доминантное заболевание (80%), возникающее в результате мутаций в гене MEN1 (супрессоре опухолевого роста), находящемся в длинном плече 11 хромосомы (11q13), кодирующем белок мэнин. Риск развития заболевания у родственников первой линии родства носителя мутантного аллеля составляет 50%. В 10—30% семейных случаев МЭН-1 и 60—80% спорадических случаев синдрома мутации в гене MEN1 не выявляются, что может объясняться мутациями в некодирующих областях гена MEN1, крупными делециями гена или мутациями в других, еще не установленных, генах.

Скрининг детей (Thakker et al., 2012) 5 лет: аденомы гипофиза, инсулиномы; 8 лет: + аденомы паращитовидных желез; 20 лет: + гастриномы и карциноиды.

Клиническая картина MEN1 Аденомы паращитовидных желез с гиперпаратиреозом (90%) Новообразования из нейроэндокринных клеток ЖКТ (30 –70%): гастринома (40%), инсулинома (10%), не скретирующие опухоли и ППомы(20 –55%), глюкагономы (1%), ВИПомы (1%) Аденомы гипофиза(30 – 40%): пролактинома (20%), соматотропинома (10%), кортикотропинома (5%), не секретирующие аденомы (5%) Ассоциированные опухоли: новообразования коры надпочечников (40%), феохромоцитома (1%), бронхопульмональный карциноид (2%), тимомы (2%), карциноид жлудка (10%), липомы (30%), ангиофибромы (85%), коллагеномы (70%), менингиомы (8%) Клинические или биохимические проявления развиваются более чем у 94% больных уже к пятому десятилетию жизни.

Варианты МЭН-1: Семейный изолированный гиперпаратиреоз (familiar isolated hyperparathyroidism — FIHP). Пролактиномный (Burin) вариант МЭН-1, с высокой распространенностью пролактином (40% против 22%); и низкой — гастрином (10% против 42%); Семьи с указанным вариантом имеют одинаковую нонсенс-мутацию в гене MEN1 (Tyr312Stop и Arg460Stop). Известны 4 семьи, проживающие в районе полуострова Бьюрин (Burin, Ньюфаундленд, Канада), 2 крупные семьи с подобным фенотипом в США. МЭН-1 из Тасмании характеризуется отсутствием соматотропином и наличием сплайсинговой мутации (с.446-3с→g).

Состояния, подобные МЭН-1 FIHP, обусловленная мутациями в других генах, таких как HRPT2/CDC73 (в гене парафибромина) мягкий вариант синдрома гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти (hyperparathyroid-jaw tumor syndrome — HPT-JT) характеризуется развитием опухолей ОЩЖ, часто злокачественных, оссифицирующих фибром нижней челюсти, доброкачественных и злокачественных опухолей матки, опухолей почек и аденокарцином ПЖ. FHH (familiar hypocalciuric hypercalcemia) - семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, Мутация в гене CaSR : заболевание, характеризующееся доброкачественной гиперкальциемией обычно с нормальным уровнем ПТГ. FIPA - состояние, характеризующееся наличием аденомы гипофиза у 2 членов одной семьи и более в отсутствие других синдромов, ассоциированных с опухолями. Мутация в гене AIP, который кодирует белок, взаимодействующий с арилуглеводородным рецептором. . Выделяют гомогенные (с одним секреторным типом опухоли в одной семье) и гетерогенные (с различными секреторными подтипами аденом) семьи, в обоих случаях преобладают соматотропиномы, могут встречаться пролактиномы, кортикотропиномы и гормонально неактивные АГ.

Аденомы паращитовидных желез, гиперпаратиреоз В 90-95% случаев MEN 1; Часто является дебютом заболевания; Длительное бессимптомное течение; Низкая тенденция к озлокачествлению; Протекает более агресстивно, чем спорадический первичный гиперпаратиреоз, так как менин участвует дифференцировке в остеобластов; Возраст 20-25 лет (до 50 лет); Соотношение мужчин и женщин одинаково.

Клиническая картина (высокая резистентность к консервативной терапии) Более выражена резорбция костной ткани, по сравнению с МЭН не ассоциированным гиперпаратиреозом. В начале может протекать как бессимптомная гиперкальциемия. Общие симптомы: полидипсия, недомогание, кожный зуд, дерматиты, экзема, анемия, лихорадка (до 40 °С), снижение массы тела (может достигать 10–15 кг за 3–6 месяцев болезни); Опорно-двигательная система: атрофия мышц, формирование «утиной походки», деформации скелета, наличие костных разрастаний в области лицевой части черепа, крупных суставов, трубчатых костей; Частые патологические переломы, кариес, выпадение зубов; Подагра, псевдоподагра, хондрокальциноз, эрозивный артрит; Миалгия, миопатия; Фиброзный кистозный остеит;

Мочевыделительная система: бледность кожных покровов с серым оттенком, полиурия; Мочевыделительная система: бледность кожных покровов с серым оттенком, полиурия; Нефролитиаз, ассоциированные с ним почечные колики; ХПН; Пищеварительная система: снижение аппетита, тошнота, рвота, запор; Калькулезный холецистит, хронический панкреатит; Язвенная болезнь желудка; Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления, ощущения перебоев в сердце; повышение чувствительности к гликозидам; гиперкоагуляция; Артериальная гипертензия; Нарушения ритма; Тромбозы; ЦНС: слабость, вялость, депрессия, быстрая психическая истощаемость, раздражительность, плаксивость, сонливость днем, нарушение сознания от оглушения до сопора и комы; Параноидный и шизоидный синдромы, маниакально-депрессивный психоз; При уровне общего кальция в сыворотке >3,5 ммоль/л возможно возбуждение вплоть до психоза.

Лабораторная диагностика: Определение наличия мутаций в гене MEN1. Общий кальций повышен более 2,79 (норма 2,2–2,6 ммоль/л) . Ионизированный кальций повышен (норма 1,1–1,3ммоль/л). Корректированный Са = Общ. Ca (ммоль/л) + 0,02 (40 – альбумин (г/л)). Паратгормон, пмоль/л Повышен в 1,5–3 раза. РАСПАД молекулы за 2-4 минуты! Замораживаем после забора крови! Пик секреции приходится на 0-2 часа. Неорганический фосфат, ммоль/л в норме или снижен. Костные маркеры (ЩФ, КЩФ, ОК, СТх, NTх) повышены. 1,25 дигидроксивитамин D (кальцитриол), нмоль/л в норме или повышен; 25-гидроксивитамин D (кальцидиол), нмоль/л Норма или снижен менее 30 нг/м; Суточная кальциурия в норме или повышена (более 10 ммоль/сут или 400 мг/сут).

Топическая диагностика пораженной ПЩЖ – УЗИ паращитовидных желез; – Сонографическое исследование области шеи (при атипичном расположении ПЩЖ УЗИ не информативно); – сцинтиграфия с 99mТс-MIBI; –Сцинтиграфия с 99mТс-MIBI+ УЗИ; – Сцинтиграфия в сочетании с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ, SPECT); – ПЭТ;

Диагностика осложнений ФГДС, УЗИ органов брюшной полости для выявления поражения желудочно-кишечного тракта; Рентгенография, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия; Исследование структуры и функции почек (УЗИ, радиоизотопная ренография); Исследование сердечно-сосудистой системы (ЭХОКГ, ЭКГ - монитор);

Дифференциальная диагностика с: Паранеопластическая гиперкальциемия; Гранулематозы (туберкулез, саркоидоз); Гипервитаминоз D; Заболевания ЩЖ; Надпочечниковая недостаточность; Применение тиазидных диуретиков; Фиброзная дисплазия; Болезнь Педжета; Миеломная болезнь; Несовершенный остеогенез («синдром голубых склер»).

Лечение При установлнном диагнозе МЭН показана паратиреоидэктомия! Субтотальная (3,5 из 4 паращитовидных желез); Тотальная паратиреоидэктомия с трансцервикальной тимэктомией + аутотрансплантация ткани паращитовидной железы в m. Brachioradialis. Дополнительно: отсроченная трансплантация криоконсервированной аутологичной ткани околощитовидной железы;

Консервативно: Диета + регидратация Витамин D (суточная доза, соответствующая возрасту и полу). Бифосфонаты (алендронат): при мягкой форме гиперпаратиреоза. Кальцитонин: при кризовом течении (миакальцик 5–10 МЕ/кг/сут внутривенно капельно каждые 12 ч, а затем в той же дозе внутримышечно 1–2 раза в день).

Неоплазии ЖКТ 30 –70%: Чаще множественные, небольших размеров (<0,5cm.) – микроаденоматоз; Имеют тенденцию к озлокачествлению (но ниже, чем МЭН не ассоциированные нэоплазии); Гастриномы (40-60%); Инсулиномы (10-27%); Гормоннеактивные and PPомы (20 –55%); Глюкагономы(1%); ВИПомы (1%);

Гастринома (синдром Золлингера-Эллисона) 30% от всех гастрином МЭН ассоциированные; 40-60% нейроэндокринных опухолей ЖКТ при МЭН – гастриномы; МЭН ассоциированные гастриномы - с меньшей тенденцией к озлокачествлению и небольших размеров - более благоприятный прогноз; Часто множественные; Регионарные лимфоузлы часто поражены на момент операции;

Клинические проявления: Манифестирует пептическими расстройствами, симптомами ГЭРБ, множественными пептическими язвами, осложнениями язв и диареей. Клинические проявления маскируются под длительное течение язвенной болезни или ГЭРБ со склонностью к рецидивированию после проведенного лечения. Боль в животе, обусловленная ЯБДПК или ГЭРБ, выявляется у 75–98% пациентов, диарея – у 30–73%, изжога – у 44–56%, кровотечение – у 44–75%, тошнота/рвота – у 12–30% и снижение массы тела – у 7–53%. На момент первичного осмотра более чем у 97% больных имеется повышенный уровень ГН, 87–90% – гиперсекреция соляной кислоты (базальный уровень кислотности 115 мэкв/ч) и у 100% pH желудочного сока.

Диагностика Определение концентрации гастрина в плазме крови; Провокационный тест; Определение кислотности;

Лечение Контроль гипергастринемии ИПП 40-60 мг х 2 раза в день; Аналоги соматостатина (октреотид-Депо) – (гормональный контроль); Хирургическое лечение при опухолях >2 см или неэффективности медикаментозной терапии; Максимальное сохранение поджелудочной железы при оперативном лечении; Энуклеация опухолей из головки, иссечение дуоденальных гастрином, удалении максимально возможного числа парапанкреатических лимфоузлов и дистальная резекция железы; При множественных мелких гастриномах в подслизистом слое кишечника предпочтительно применять консервативную терапию большими дозами ингибиторов протонной помпы и аналогами соматостатина; Так как степень рецидивирования гастриномы высока, некоторые авторы предлагают панкреатодуоденэктомию с удалением регионарных лимфоузлов;

Инсулинома Часто множественные, менее 2см в диаметре; Триада Уиппла: гипогликемия менее 2,5 ммоль/л., симптомы, купирование приступа в/в введением глюкозы; Гипогликемия: головная боль; спутанное сознание; поведенческие расстройства и потеря сознания; кома; Средняя продолжительность заболевания до постановки диагноза 3 года, за это время у большинства пациентов отмечается прибавка массы тела; Низкая информативность сцинтиграфии рецепторов соматостатина и ПЭТ-КТ (25-31%); Повышенный уровень инсулина и С-пептида в плазме крови; Предпочтение следует отдавать хирургическому лечению (энуклеация/резекция, лапароскопический доступ) под контролем УЗИ; При невозможности обнаружения инсулиномы панкреатэктомия не рекомендуется; 10% инсулином при МЭН – злокачественные. Рекомендуется лечение стрептозотоцином + снижение секреции инсулина октреатидом и диазоксидом; Возможно применение методов локальной деструкции;

ВИПома (синдром Вернера-Моррисона) Зарегистрирована у нескольких пациентов с МЭН; В основном располагается в хвосте поджелудочной железы; Постановка диагноза: Водянистый стул объемом более 0,5-1 л в день, на фоне голодания Повышение концентрации ВИП в плазме крови более 53 пг/мл

Гормоннепродуцирующие опухоли ПЖ Нет клинических проявлений; В некоторых случаях отмечают незначительное повышение гормонов островковых клеток поджелудочной железы в плазме крови; Часто встречаются злокачественные новообразования (являются самой частой причиной смерти у пациентов с МЭН 1);

Лечение Резекция опухоли: с ростом в течение 3-6 мес.; более 1-2 см.; Химиотерапия при злокачественных новообразованиях поджелудочной железы: Высокодифференцированные: сунитиниб малат; Низкодифференцированные: эверолимус;

Диагностика Определение концентрации гормонов ЖКТ в плазме крови (гастрин, глюкагон, инсулин + гликемия, хромогранин А, панкреатический полипептид - РР, вазоактивный интестинальный полипептид – VIP). Для людей с доказанным синдромом MEN 1 скрининг не реже 1 раза в год. Хромогранин А, нейрокинин, панкреостатин; МРТ или КТ каждые 3 года; УЗИ органов брюшной полости; Периодическая ФГДС показана пациентам с гастриномами; КТ или МТР + эндоскопичекая ультрасонография (ЭУС); Selective arterial secretagogue injection (SASI) инвазивный провокационный тест с введением кальция или секретина в бассейн верхней брызжеечной артерии; Биопсия (интраоперационно): необходимо классифицировать опухоли по TNM (Европейское общество по изучению нейроэндокринных опухолей);

Chromogranin A

Аденомы гипофиза Чаще у женщин; Чаще макроаденомы (диаметром более 1см); Чаще пролактиномы 60%; соматотропиномы 20-25%; 5% секретируют АКТГ; 10-15% гормоннеактивные 1/3 новообразований с признаками инвазии в окружающие ткани; Низкий ответ на консервативную терапию; Высокая вероятность рецидива; В структуре всех опухолей передней доли гипофиза ассоциированные с МЭН составляют 3%;

Клиническая картина Как при спорадических аденомах гипофиза! Специфические симптомы: - Пролактинома: гиперпролактинемия (аменорея, бесплодие и галакторея у женщин, импотенция и бесплодие у мужчин) - Соматотропинома: акромегалия, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия - Болезнь Иценко- Кушинга (АКТГ-ассоциированый СД 2 типа, артериальная гипертензия, нарушения психического здоровья, стрии, абдоминальное ожирение, лунообразное лицо и т.д.) Симптомы сдавления окружающих структур: - Снижение зрения - Гипопитуитаризм

Диагностика Симптомы гиперпродукции гипофизарных гормонов; Определение концентрации гипофизарных гормонов в плазме крови (пролактин, АКТГ, соматотропин + ИПФР-1) каждый год; Определение концентрации гормонов гипоталамуса; МРТ гипофиза каждые 3-5 лет; ПЭТ.

Лечение: Аналогично лечению спорадических аденом гипофиза. Хирургические методы предпочтительнее при МЭН ассоциированных аденомах: транссфеноидальная аденэктомия; Консервативная терапия (при невозможности хирургического лечения или в период подготовки к нему): - При пролактиноме – бромокриптин, каберголин; - При соматотропиноме – октреотид, ланреотид; - При БИК – кетоконазол;

МЭН -ассоциированные опухоли Новообразования коры надпочечников Карциноиды (желудка, бронхов) Тимомы Липомы Ангиофибромы лица Коллагеномы Менингиомы Опухоли щитовидной железы

Карциноиды Желудочно-кишечного тракта; Поджелудочной железы; Бронхов (мужчины:женщины - 1:4) доброкачественное течение; Тимуса (мужчины:женщины - 20:1), агрессивны, высокий риск смертности;

Лечение В приоритете хирургическое лечение – резекция карциноида; При неоперабельных опухолях или метастатическом поражении – лучевая терапия, химиотерапия цисплатином, этопозидом; При наличии карциноидного синдрома эффективны аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид);

Новообразования надпочечников КТ или МРТ надпочечников каждые 3 года (скрининг при МЭН синдроме); КТ или МРТ надпочечников 1 раз в год при диагнозцированном новообразовании надпочечников; Чаще негормонпродуцирующие, реже клинические признаки гиперкортицизма, гиперандрогении; Злокачественные новообразования надпочечников наблюдаются у 13% пациентов с МЭН 1 при диаметре опухоли более 1 см.;

Диагностика: Кт или МРТ; Ренин, альдостерон плазмы крови; Кортизол плазмы крови, тесты на подавление секреции (с 1 мг, с 2 мг дексаметазона); Нефрин/метанефрин в моче(хотя феохромоцитома при МЭН 1 встречается редко);

Лечение: Динамическое наблюдение новообразований до 4 см.; Частичная адреналэктомия при новообразованиях более 4 см в диаметре и/или при интенсивном росте новообразования в течение 6 месяцев; адреналэктомия с лимфодиссекцией или расщиренная адреналэктомия при наличии признаков озлокачествления новообразования; Лечение МЭН 1 ассоциированных и МЭН 1 не ассоциированных гормонпродуцирующих опухолей аналогично;

MEN 2 синдром Медуллярная карцинома щитовидной железы 90%; Феохромоцитома Три варианта MEN 2 синдрома: MEN 2A, MEN 2B, MEN 2 c медуллярной карциномой щитовидной железы; Мутация в RET протоонкогене, кодирующем структуру рецептора тирозинкиназы.

MEN 2A (синдром Сиппла) 70-80% Медуллярная карцинома щитовидной железы (90%); Феохромоцитома (50%); Аденома околощитовидной железы (20 –30%); Болезнь Гиршпрунга 7% Мутация в 10 cen-10q11.2 RET протоонкогена в кодоне 634 – замена цистеина на аргинин (85% случаев); Дебют заболевания в возрасте до 30 лет;

Медуллярная карцинома щитовидной железы На момент постановки диагноза, многие пациенты уже имеют метастазы в регионарные лимфоузлы; Чаще без симптомов; Повышение уровня кальцитонина в плазме крови;

Диагностика: Определение базального уровня кальцитонина (≥100 пг/мл); При умеренном повышении уровня базального кальцитонина (менее 100 пг/мл) показано определение стимулированного уровня кальцитонина. Тест проводится в стационарных условиях, в положении больного лежа, натощак. После забора крови из вены с целью определения уровня базального кальцитонина внутривенно болюсно вводят глюконат кальция из расчета 2,5 мг (0,27 мл 10% раствора) на 1 кг массы тела. Стимулированный уровень кальцитонина определяется через 5 мин после введения раствора. Определение концентрации ракового эмбрионального антигена; Определение кальция плазмы крови (ионизированного и/или общего);

Инструментальные методы: УЗИ железы и регионарных лимфоузлов; Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) узла и увеличенных лимфатических узлов под контролем УЗИ; КТ (спиральная, мультиспиральная) — для определения метастатической распространенности МРЩЖ; Позиционно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с применением в качестве радиофармпрепарата (РФП) 2- [фтор-18] фтор-2-дезокси-D-глюкозы при повышенном уровне стимулированного кальцитонина после радикальной операции на щитовидной железе и регионарных лимфатических коллекторах, если при этом на УЗИ и мМС КТ патологического очага не выявлено; Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином, меченным 123;

Лечение Минимальный объем оперативного вмешательства —  тотальная тиреоидэктомия с удалением клетчатки и лимфоузлов центральной паратрахеальной зоны. При вовлечении в процесс лимфатических узлов бокового треугольника шеи –дополнительно - футлярно-фасциальное удаление клетчатки и лимфоузлов бокового треугольника шеи. Если уровень базального и стимулированного кальцитонина остается высоким после первичной операции , важно установить локализацию метастазов. При подозрении на метастатическое поражение регионарных шейных или лимфоузлов средостения - показана повторная операция. При отдаленных метастазах оперативное лечение не показано. Исключение: при гормонозависимой диарее. Химиотерапия при метастазировании не эффективна. Опухоли нечувствительны к лучевой терапии и гипертермии. Выявление МЭН 2-носительства — показание к профилактической тиреоидэктомии.      

Профилактика   Детей с мутацией RET в кодонах 611, 618, 620 и 634 относят ко II степени риска агрессивности МРЩЖ. Превентивная тиреоидэктомия в данной группе детей показана до наступления 5-летнего возраста. Обязательный объем операции — тотальная тиреоидэктомия. Единого мнения о необходимости превентивной центральной лимфаденэктомии при МЭН 2А нет. Детей с мутацией RET в кодонах 609, 768, 790, 791, 804 и 891 относят к I (наиболее мягкой) степени риска агрессивности МРЩЖ. Этим больным также показана тотальная тиреоидэктомия. В этой группе опухоли растут медленнее по сравнению с другими, проявления развиваются в более позднем возрасте. Возможна превентивная тиреоидэктомия. Многие авторы считают достаточным 10-летний порог оперативного лечения. В группе первой (невысокой) степени риска возможна тиреоидэктомия после виража уровня кальцитонина.

Феохромоцитома Манифестация 10% МЭН 2А; Чаще двусторонние; Симптомы схожи с МЭН не ассоциированной феохромоцитомой: трудно купируемая атрериальная гипертензия с гипертоническими кризами, тахикардия, чувство страха, приливы: покраснение кожи, жар, повышение температуры тела, гипергликемия после криза, в моче повышены глюкоза, нефрины, метанефрины;

Диагностика: КТ или МРТ органов забрюшинного пространства; Нефрины/метанефрины, в суточной моче >2мг; Суточная экскреция катехоламинов с мочой >240мкг; Тест подавления с клофелином(0,3 мг) – отрицательный; Тест стимуляции глюкагоном – положительный; Адреналин, норадреналин плазмы крови на высоте катехоламинового криза;

Лечение При сочетании МРЩЖ и феохромоцитомы предпочтительнее начинать операцию с удаления последней. Объем операции — адреналэктомия при одностороннем и тотальная адреналэктомия при двустороннем поражении. Предоперационная подготовка α-адреноблокаторами (доксазозин, за 10–14 дней до операции, начальная доза — 2 мг/сут.), что связано с более низкими предоперационным диастолическим АД и интраоперационной частотой сердечных сокращений, лучшим исходом послеоперационного периода и меньшим количеством побочных эффектов, таких как реактивная тахикардия и плохо управляемая постоянная послеоперационная гипотония. Превентивное удаление обоих надпочечников не применяют.

MEN 2 с медуллярной карциномой 10-20% Мутация протоонкогена RET в длинном плече 10 хромосомы в кодоне 618; Медуллярная карцинома щитовидной железы 100%;

MEN 2B или MEN 3 (синдром Горлина) 5% Медуллярная карцинома щитовидной железы (90%) Феохромоцитома (40 –50%) Ассоциированные заболевания (40 –50%): ганглионевромы, марфаноидный хабитус, мегаколон; Мутация RET протоонкогена в длинном плече 10 хромосомы в кодоне 918 замена метионина на треонин; Дебют в детском, юношеском возрасте (средний возраст 10 лет); Более агрессивное течение по сравнению с МЭН 2А;

Дети с МЭН 2В и мутацией в кодонах 883, 918 и 922 отнесены к III (наибольшей) степени риска агрессивности МРЩЖ. Таким пациентам превентивную тиреоидэктомию необходимо провести в течение первых 6 мес. жизни, предпочтительно в течение 1-го мес. Операция должна включать превентивное удаление клетчатки и лимфоузлов центральной зоны. При выявлении метастазирования в центральной зоне необходимо выполнить расширенную лимфаденэктомию в боковых треугольниках шеи.

Клиническая картина ганглионейромы губ, переднелатеральной поверхности языка, твердого неба и глотки, кишечника, мочевого пузыря; миелинизация нервных окончаний роговицы; марфаноподобная внешность (удлиненные конечности и пальцы, гипермобильность суставов, большие межзубные промежутки, пролапс митрального клапана); костно-мышечные нарушения (полая стопа, воронкообразная грудная клетка, деформации позвоночника, слабость проксимальных мышц); симптомы со стороны ЖКТ: рвота, дегидратация, кишечная непроходимость. У 2/3 пациентов развивается мегаколон, а около 1/3 нуждаются в хирургическом лечении; Характерный фенотип в течение первого года жизни проявляется менее чем у 20% детей, тогда как у 86, 61 и 46% соответственно отмечаются неспецифические симптомы: синдром «сухого глаза», отставание в прибавке массы тела, нарушение питания;

Ганглионеврома языка Ганглионеврома языка

MEN 4 Синдром впервые описан в 2010 г. в семье из Германии с семейными АГ, ПГПТ, ангиомиолипомой почки и раком яичек среди различных членов семьи. В настоящее время в литературе описаны 12 пациентов с герминативными мутациями в гене CDKN1B. Нонсенс-мутации в гене CDKN1B в отсутствие мутаций в гене MEN1. Ген CDKN1B (супрессор опухолевого роста) расположен на хромосоме 12р13. Наиболее частым клиническим проявлением МЭН-4 служат аденомы паращитовидной железы (81%), реже - аденомы гипофиза (41,6%). Ассоциированные – опухоли репродуктивной системы: рак яичка, аденокарцинома шейки матки; новообразования надпочечников и почек, так же, описаны гастринома, карциноиды бронхов и желудка, папиллярный рак щитовидной железы, объемные образования ПЖ.

Спасибо за внимание!