🗊Презентация Гиперандрогения (часть 2)

Гиперандрогения ВОРОНЦОВА АННА ВАЛЕРЬЕВНА, К.М.Н., ДОЦЕНТ КАФЕДРЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ ГОУ ВПО УГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ

СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ Гипертрихоз: независимое от андрогенов общее или локальное увеличение роста волос на разных участках тела («много волос», греч.) Вирилизация: дифференцировка женских наружных гениталий и телосложения по мужскому типу: клитор, фигура, тембр голоса и др. («мужской», лат.) Гирсутизм: увеличение роста и трансформация волос в плотные, густые на лице, других участках тела («волосатый, косматый», лат.)

Эквивалент гирсутизма феномен инвертированного появления вторичных половых признаков: т.е вначале появление пубархе (андрогензависимые признаки), а затем телархе (эстрогензави-симые признаки). синдром изолированного пубархе (ИП) не является признаком физиологического созревания – это самый ранний признак патологической андрогенизации женского организма в детском возрасте. впоследствии может привести к первичному бесплодию, увеличить риск онкозаболеваемости в более старшем возрасте.

Двухклеточная теория синтеза эстрогенов

Возможные причины гиперандрогении

Патогенетические формы гиперандрогении

Варианты надпочечниковой гиперандрогении

Статистика Средняя частота классической 21-гидроксилазной недостаточности колеблется от 1:5000 до 1:20000 в популяции. В отдельных этнических группах распространенность дефицита 21-гидроксилазы значительно выше: так, у эскимосов она составляет 1:490 новорожденных. Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы (НК-ВДКН) считается наиболее часто встречающейся наследуемой по аутосомно-рецессивному типу болезнью человека, ее частота в популяции составляет 1:100. Частота гетерозиготного носительства аутосомно-рецессивного дефекта 21-гидроксилазы весьма значительна — от 1:35 до 1:76, а у эскимосов является практически сплошной «Общемировая» частота классических форм ВДКН признана равной 1 : 14 199 новорожденных.

Клинические формы дефицита 21 OH-ase

НК-ВДКН При НК-ВДКН дебют заболевания связан с началом пубертата в период усиления гормональной функции коры надпочечников (в период адренархе). К поздним причинам реализации ферментной недостаточности у взрослых женщин (постпубертатная форма) относятся поражения гипоталамо-гипофизарной системы, травмы головы, тяжелые инфекции с выраженной интоксикацией, беременность и роды, нейрообменно-эндокринный синдром (НОЭС - нарушение гормональной функции надпочечников и яичников на фоне диэнцефальной симптоматики и прогрессирующего ожирения)

Роль андрогенов во внутриутробном развитии ГА вызывает подавление роста желез и секреторной активности эндометрия. Паракринные факторы имплантации при избытке андрогенов могут изменять свои свойства. Повышенная концентрация мужских гормонов вызывает значительное подавление выработки интегринов — молекул адгезии. ГА существенно увеличивает продукцию простагландинов (ПГ) — ПГF2α, ПГЕ2 — на участке имплантации, что вызывает дисбаланс в системе ПГ и нарушает процесс инвазии в период имплантации. Проблемы репродукции, № 3, 2009; к.м.н. Н.Б. ЧАГАЙ, д.м.н., проф. В.В. ФАДЕЕВ

Основные диагностические критерии ВГКН    Половой хроматин - (+) положительный    Кариотин 46 ХХ    Тип оволосения – мужской    Наружные гениталии - бисексуальные (различная степень маскулинизации)    Гонады – яичники    Внутренние гениталии - матка, трубы, влагалище    Характер менструальной функции - первичная аменорея    17-ОН прогестерон повышен    Костный возраст - опережает календарный

Диагностика ВДКН Единицы измерения 17-ОНР: 1 нг/мл=100 нг/дл =3,03нмоль/л. базальные значения 17-ОНР < 2 нг/мл позволяют исключить дефицит 21-гидроксилазы; от 2-5 – пограничный для диагностики, более 5 нг/мл — диагноз вероятен(«диагностический уровень»). При двукратном определении базального содержания 17-ОН ПРГ в пределах «серой зоны» (6-15 нмоль/л) проводят тест с АКТГ в I фазу цикла. Тест экскреции 17-КС с мочей малоинформативен и не может быть критерием диагностики ГАГ (Нац. руководство).

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СПЯ СПЯ – наиболее частая эндокринная патология у женщин¹ По разным данным СПЯ встречается в популяции от 10% (National Institute of Health)¹ до 16,6% (Rotterdam Criteria)² У пациенток с СПЯ гиперандрогения встречается в 70–80% случаев3

Критерии СПЯ: от 1999г. к 2003г. NIH Consensus 1999

РАЗЛИЧАЮТ 4 ФЕНОТИПА СПКЯ

Новая классификация – новое понимание проблемы Метаболически здоровый СПЯ» (metabolically healthy polycystic ovary syndrome (MH-PCOS) - превалируют репродуктивные нарушения «Метаболически нездоровый СПЯ» (metabolically unhealthy PCOS (MU-PCOS) – превалируют метаболические нарушения, во многом связанные с наличием гиперандрогении

Гиперинсулинемия и СПКЯ

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Определение андрогенов Современные методы гормонального иммуноанализа общего и свободного Т не обеспечивают достаточной точности Проблемы эндокринологии, 2008, Т.54,№5 Международной ассоциацией эндокринологов в 2007г заявлено о недопустимости использования прямых методов иммуноанализа для определения Т у женщин и детей. Идеальным считается метод тандем-масс-спектрометрии. Определяется процентное содержание свободного Т=Тобщ (нмоль/л)х100/СССГ(нмоль/л) Нормальными значениями являются 0,8-11%.

Диагностика гиперандрогении Биохимическая гиперандрогения Исследование общего Тестостерона, СССГ, и ДГА-С. Подсчет Т биодоступного (свободного) по формуле. Утренняя концентрация 17-ОН прогестерона сыворотки крови проводится с целью исключения НК-ВДКН. Необходимо исследование ТТГ и ПРЛ При наличии клинической картины- тесты, исключающие гиперкортицизм и акромегалию ДГТ – не исследуют (короткий период жизни) Е.Н. Андреева, Е.В.Шереметьева, Щ.З. Григорян. Гиперандрогения у женщин в клинической практике. Практические реком-ии. Москва 2014

АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН ПРИ ПОДОЗРЕНИИ НА СПЯ Анамнез и жалобы больной. Данные гинекологического осмотра (гирсутное число, шкала Ферримана – Голлвея) Данные фолликулометрии. Гормональные исследования: ЛГ, ФСГ, ПРЛ, тестостерона, эстрадиола, ДГЭА-с, 17- оксипрогестерона, ГСПГ (на 3–5й день цикла), ТТГ. Определение уровня глюкозы в плазме венозной крови и ИРИ натощак и/или проведение ОГТТ (75 г сухой глюкозы) при повышении гликемии натощак. Оценка относительной ИР. Определение показателей липидного обмена: холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП. По показаниям: консультация невропатолога, окулиста, психотерапевта.

Ассоциированные с СПЯ состояния

Ассоциированные с СПЯ состояния

Ассоциированные с СПЯ состояния

АНТИАНДРОГЕННЫЙ ЭФФЕКТ КОК

Как комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают уровень андрогенов в крови? Снижают овариальную продукцию андрогенов, за счет подавления ЛГ; Увеличивают продукцию глобулина, связывающего половые стероиды, печенью за счет входящего этинилэстрадиола; Снижают продукцию андрогенов надпочечниками; Препятствуют связыванию андрогенов с рецепторами.

АНТИАНДРОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОГЕСТАГЕНОВ

Преимущества дроспиренона в терапии СПЯ прямой антиандрогенный эффект, блокада рецепторов к тестостерону в органах-мишенях. Клинический эффект обусловлен несколькими взаимодополняющими механизмами. метаболическая нейтральность. Дроспиренон не нарушает углеводный и липидный обмен, что чрезвычайно важно для женщин с СПЯ. способность препятствовать задержке жидкости вследствие антиминералокортикоидного эффекта. Благодаря этому препараты с дроспирепопнонм хорошо переносится, и не вызывает увеличения веса, что то особенно важно при длительном применении, которое необходимо у женщин с СПЯ.

СПЯ и Гипергомоцистеинемия У пациенток с СПЯ уровень гомоцистеина выше, чем у пациенток без этого заболевания.5 При СПЯ уровень гомоцистеина повышен, особенно у женщин с избыточной массой тела.¹ Гипергомоцистеинемия ассоциирована с гиперинсулинемией, которая, в свою очередь, часто встречается при СПЯ.2 Наиболее тяжелые случаи обусловлены гомозиготными дефектами в генах, отвечающих за метаболизм гомоцистеина.3 Фолаты играют ключевую роль в обмене гомоцистеина.4 Действие фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина имеет прямой дозозависимый эффект.6

Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) – независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний снижению риска ИБС на 11% снижению риска инсульта на 19%

Комбинированные оральные контрацептивы, фортифицированные Метафолином*

Андрогенная дермопатия

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ – КЛЮЧЕВОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА АКНЕ И ГИРСУТИЗМА

Гирсутизм Эндокринные нарушения Лекарственные препараты Нарушения в ЦНС Конституциональный Внешнее воздействие химических и физических факторов

Терапия акне, гирсутизма, аллопеции При неэффективности ГК в течение 6 месяцев и более – комбинация с антиандрогенами: Спиранолактон (КБ D, FDA) ЦПА (КБ D, FDA) Флутамид (КБ D, FDA) Финастерид (КБ X, FDA) Кетоконазол (КБ C, FDA) В виде монотерапии не рекомендуется – адекватная контрацепция

Ципротерона ацетат Конкурентное связывание с АР и  активности 5 -редуктазы Самый сильный антиандроген в составе КОК Используется как мототерапия (андрокур), так и в комбинации с КОК С 1 по 15 д.м.ц. – по 10 мг ПЭ – снижение либидо, депрессия, феминизация плода мужского пола, увеличение массы тела, головные боли

Спиранолактон Антагонист альдостерона Антиминералокортикоидный эффект, конкурентная связь с АР кожи Подавляет активность 5-редуктазы Доза 100-200 мг/д Через 6 месяцев – эффективность 80% в устранении гирсутизма ПЭ – гиперкалиемия, артериальная гипотензия, НМЦ, ановуляция Феминизация плода мужского пола

Финастерид Конкурентный ингибитор 5-редуктазы, блокада превращения Т в ДГТ Для лечения идиопатического гирсутизма Доза 2.5 мг/д Менее эффективен чем спиранолактон ПЯ – гепатотоксичность, феминизация плода мужского пола

Флутамид Блокирует связь ДГТ с АР Доза 250-500 мг/д 6 месяцев и более Комбинация с кок более эффективна чем с финастеридом или спиранолактоном Дорого Не рекомендуется для рутинного лечения гирсутизма ПЭ – дозазависимость, гепатотоксичность - контроль АЛТ и АСТ, феминизация плода мужского пола

ТЕРАПИЯ ГИРСУТИЗМА ПОМИМО КОК

Андрогензависимая аллопеция

ТЕРАПИЯ АЛЛОПЕЦИИ

Себорея

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ – КЛЮЧЕВОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА АКНЕ И ГИРСУТИЗМА Андрогены вырабатываются местно в сальных железах и кератиноцитах посредством метаболизма DHEAS*

ТЕРАПИЯ АКНЕ ПОМИМО КОК

Acantosis nigricans

Осложнения беременности

Осложнения беременности

Осложнения родов

ЛЕЧЕНИЕ БЕСПЛОДИЯ ПРИ СПКЯ

МЕСТО МЕТФОРМИНА В ЛЕЧЕНИИ БЕСПЛОДИЯ

Предгравидарная подготовка Лечение СПКЯ+фолаты Коррекция метаболических расстройств Стимуляция овуляции Поддержка второй фазы

Лечение. Итог

Спасибо за внимание!