🗊Презентация Особенности поддерживающей терапии пациентов с трижды-негативным раком молочной железы на фоне химиотерапии

Особенности поддерживающей терапии пациентов с трижды-негативным раком молочной железы на фоне химиотерапии КАЗАКОВ А.М. ПРЕДСЕДАТЕЛЬ СЕКЦИИ «ГРУППА МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ОБЩЕСТВА ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ В ОНКОЛОГИИ (RASSC)» ФГБОУ ВО РНИМУ ИМ. Н.И. ПИРОГОВА МИНЗДРАВА РОССИИ

Трижды-негативный рак молочной железы ТН РМЖ – большая группа, объединяющая варианты РМЖ при которых: Нет рецепторов эстрогенов Нет рецепторов прогестеронов Нет рецепторов HER2/neu

Трижды-негативный рак молочной железы Для ТНР МЖ характерно: Агрессивное течение Молодой возраст заболевших (около 50% - моложе 50 лет) Преобладание висцерального метастазирования (легкие, головной мозг, реже кости и др.). Большая чувствительность к неоадъювантной терапии

Подтипы трижды-негативного рака молочной железы Выделяют 7 подтипов ТН РМЖ Базальноподобный 1 (BL1) Базальноподобный 2 (BL2) Иммуномодуляторный (IM) Мезенхимальный (M) Мезенхимальноподобный (MSL) Люминальный/андрогенорецепторный (LAR) Неклассифицируемый (UNS)

Лечение трижды-негативного рака молочной железы Химиотерапия, включающая схемы с антрациклинами и таксанами – традиционно считается наиболее эффективной, однако применяются и другие схемы. Схемы неоадъювантной и адъювантной химиотерапии: Dose-dense: применение цитостатических лекарств каждые две недели с постепенным добавлением медикаментов из группы таксанов по схеме 4 AC (Адриамицина и Цитоксана) + 4 Таксол (таксаны) с перерывом в 2 недели. Данная терапия проводится на протяжении 4 месяцев. АС: доксорубицин, 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в день 1, каждые 3 нед, 4 курса. CMF (в/в): циклофосфамид 600 мг/м2 + метотрексат 40 мг/м2 + 5-фторурацил, 600 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 нед, 6 курсов. ТС: доцетаксел 75 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 нед, 4 курса.

Лечение трижды-негативного рака молочной железы Режимы химиотерапии метастатического и рецидивного РМЖ Монорежимы: Антрациклины: Доксорубицин, 60–75 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 недели или 20 мг/м2 еженедельно. Эпирубицин, 60–90 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 недели. Комбинированные режимы: AC+T: доксорубицин 25 мг/м2, цисплатина 30 мг/м2 и паклитаксела 100 мг/м2. CAF: циклофосфамид 100 мг/м2 /сут внутрь в дни 1–14-й + доксорубицин, 30 мг/м2 в/в в дни 1 и 8 + 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в дни 1 и 8 каждые 4 нед. FAC: 5-фторурацил 500 мг/м2 + доксорубицин, 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 нед.

Состояния, возникающие на фоне химиотерапии ТН РМЖ Гематологические осложнения: миелосупрессия (тромбоцитопения, анемия, нейтропения, фебрильная нейтропения). Гастроинтестинальные осложнения: стоматиты, диарея, тошнота/рвота. Дерматологические осложнения: зуд, сухость, ладонно-подошвенный синдром. Кардиоваскулярные осложнения: тромбоз вен нижних конечностей (с возможностью тромбоэмболии), дисфункция левого желудочка и др. Почечные и печеночные осложнения. Дисиммунные осложнения.

Гематологические осложнения Поражая пролиферирующие клетки костного мозга, цитостатики способны вызвать угнетение любого ростка кроветворения. на фоне применения режимов химиотерапии с платиной (цисплатин).

Гематологические осложнения Показания к назначению рчЭПО: Анемия, индуцированная химиотерапией. Исключение ЖДА, дефицита В12 и/или фолиевой кислоты, нутритивной недостаточности. Ожидаемая длительность химиотерапии не менее 2-х месяцев. Hb 70-100 г/л (при Hb менее 70 г/л – трансфузия эритроцитарной массы). ЭПО применяются в эффективной дозе, позволяющей избежать гемотрансфузии Применение ЭПО необходимо продолжать до окончания курсов химиотерапии

Гематологические осложнения Режимы введения рчЭПО Целевой уровень Hb – 120 г/л или увеличение уровня Hb более чем на 10-г/л за 2 недели. При тяжелой трудно-контролируемой анемии - консультация гематолога

Гематологические осложнения Тромбоцитопения Степени тяжести тромбоцитопении по критериям NCL: 1-я степень - 75-150 х 10*9/л 2-я степень - 50-75 х 10*9/л 3-я степень - 25-50 х 10*9/л 4-я степень - менее 25 х 10*9/л Лечение: трансфузия тромбоцитов, применение рекомбинантных тромбопоэтинов* (Эмаплаг и др). *Рекомбинантные тромбопоэтины на данный момент находятся на стадии клинических исследований.

Гематологические осложнения Фебрильная нейтропения Под нейтропенией подразумевается количество нейтрофилов ниже 500 клеток /мм3 или менее 1000 кл/мм3 с ожидаемым их снижением ниже 500 кл/мм3 Профилактика в виде назначения Г-КСФ назначается в случае высокого риска развития фебрильной нейтропении, а именно: Возраст более 50 лет Тяжелые сопутствующие заболевания ФН в анамнезе Открытые раны или раневая инфекция Цитопения при поражении костного мозга Режимы химиотерапии ТН РМЖ с повышенным риском ФН: AT (доксирубицин, паклитаксел), ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфан).

Гематологические осложнения Режимы Г-КСФ короткого действия Филграстим подкожно – 300 мкг (масса тела < 90 кг), 480 мкг (>90 кг). Профилактика через 24-72 часа после окончания химиотерапии (7-10 дней). Режимы Г-КСФ пролонгированного действия Липэгфилграстим – 6 мг п/к Эмпэгфилграстим – 7 мг п/к Пэгфилграстим – 6 мг п/к Однократно на курс химиотерапии.

Лечение ФН Лечение ФН

Гастроинтестинальные осложнения Наиболее частые проявления гастроинтестинальных осложнений при терапии ТН РМЖ: AC+T: доксорубицин 25 мг/м2, цисплатина 30 мг/м2 и паклитаксела 100 мг/м2. Стоматит (19-41%) Диарея (24%) Тошнота/рвота (65,9%) Оценка эффективности и токсичности интенсифицированного платиносодержащего режима предоперационной химиотерапии при первично операбельном раке молочной железы с тройным негативным фенотипом. ИГНАТОВА Е.О., ФРОЛОВА М.А и др. № 4 – 2016 г. (20) • MALIGNANT TUMOURS.

Гастроинтестинальные осложнения Факторы риска возникновения стоматита (мукозиты) Плохое питание Плохая гигиена Употребление алкоголя/табака Нейтропения Доза и схема химиотерапии Многое другое Химиопрепараты: таксаны, антрациклины (AC+T).

Гастроинтестинальные осложнения Обезболивание, антисептическая терапия, оценка состояния полости рта пациента ежедневно или при каждом посещении пациента. Рекомендуется междисциплинарный подход. Препараты: 1-я линия: солевые, бикорбанатные растворы. 2-я линия: Ко-комадол 30/500 (2тамб 4р/сут), Диффлам спрей (ополаскиватель с анальгетиком), Бонджела, гидрокартизон буккальные таблетки (при образовании язв). 3-я линия: наркотические обезболивающие, препараты, формирующие защитные плёнки (Гелкраир, Орабейс), водорастворимые препараты (искусственная слюна).

Диарея Диарея Факторы риска (помимо химиотерапевтического лечения) Пожилой возраст Женский пол Диарея, индуцированная химиотерапией в анамнезе Хирургическое лечение в анамнезе (резекция толстой и тонкой кишки) Сопутствующая терапия (АБ, НПВС, антигипертензивные и др.). Сопутствующие заболевания (болезнь Крона, НЯК, сахарный диабет, гипертиреоз). Дифференциальный диагноз: Инфекционные диареи: колит ассоциированный с Clostridium difficile (может развиваться у пациентов, получающих паклитаксел).

Степени тяжести диареи Степени тяжести диареи Степени тяжести диарее (NCI CTCAE v. 4.03).

Рекомендации по лечение индуцированной химиотерапией диареи Рекомендации по лечение индуцированной химиотерапией диареи Неосложненная диарея I-II – степени: Диета - частый прием пищи малыми порциями (BRAT – бананы, рис, яблоки, тосты, паста). Пероральная регидратация (8-10 больших стаканов в день) жидкостями, содержащими воду, соль сахар. Лоперамид 4 мг, затем по 2 мг каждые 4 часа (до 12 часов). Возможность приостановить химиотерапию до разрешения симптомов. При сохранении 12-24 часа – увеличить дозу лоперамида до 24 мг/сут, назначить АБ (ципрофлоксацин 500 мг 2р/сут). При продолжении 24-48 часов: клин. осмотр, анализы крови, посев кала,. Лоперамид заменяется на октреатид (синтетич. аналог соматостотина) до 500 мкг 3р/сут.

Осложненная диарея III-IV – степени: Осложненная диарея III-IV – степени: Внутривенная регидратация, восстановление электролитных нарушений Октреатид 100-150 мкг п/к 3р/сут с увеличением дозы до 500 мкг 3р/сут. Приостановка химиотерапии с рассмотрением снижения дозы для следующего цикла Антибактериальная терапия (к примеру ципрофлоксацин 500 мг 2 р/сут). Анализ крови (общий анализ крови, биохимический анализ). Посев кала (чувствительность к АБ). Консультация гастроэнтеролога Лечение необходимо продолжать до нормализации стула (не более 7 дней).

Высокий риск развития: антрациклины, цисплатин, циклофосфамид и др (применяются при лечении ТН РМЖ). Высокий риск развития: антрациклины, цисплатин, циклофосфамид и др (применяются при лечении ТН РМЖ). Профилактика явлений тошноты/рвоты: Антагонисты 5HT3-рецепторов: Ондансетрон - 8мг в/в Палоноситрон- 0,25 мг в/в Трописетрон – 5 мг в/в Дексаметазон 12 мг в/в Антагонисты NK1 – рецепторов Фосапрепитант – 150 мг в/в Апрепитант - 150 мг в/в

Дерматологические осложнения Зуд Возможен при использовании препаратов платины (цисплатин, карбоплатин), таксанов.

Местная терапия: Местная терапия: Смягчающие средства местного применения (ментол). Капсаицин (0,025%) – высокоселективный агонист ванилоидного рецептора. Используется только на ограниченных участках. ГКС местного применения. Системная терапия: Антигистаминные препараты (гидроксизин, хлорфенирамин и др). Системные ГКС УФБ-фототерапия (3р/неделю).

Ладонно-подошвенный синдром Ладонно-подошвенный синдром Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) – токсическая реакция с проявлением на коже ладоней и подошв, возникающая в результате применения цитостатиков. ТАС: доцетаксел 75 мг/м2 , + доксорубицин, 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2. AC+T: доксорубицин 25 мг/м2, цисплатина 30 мг/м2 и паклитаксела 100 мг/м2. ФАКТОРЫ РИСКА: возраст < 65 лет женский пол нарушения почечной, печеночной функции; сопутствующие кожные заболевания (себорея, гипергидроз, дерматиты)

Классификация CTCAE v4.03, которая подразделяет «дерматологическую токсичность» с локализацией на ладонях и подошвах на 3 степени Классификация CTCAE v4.03, которая подразделяет «дерматологическую токсичность» с локализацией на ладонях и подошвах на 3 степени 1-я степень - минимальные клинические проявления: эритема, отек или гиперкератоз. Нет боли. Нет нарушения повседневной активности.

2-я степень - умеренные клинические проявления: шелушение, пузыри, кровоподтеки, отек, гиперкератоз. Контактная болезненность. Ограничение повседневной активности (приготовление еды, обращение с предметами, работа по дому). 2-я степень - умеренные клинические проявления: шелушение, пузыри, кровоподтеки, отек, гиперкератоз. Контактная болезненность. Ограничение повседневной активности (приготовление еды, обращение с предметами, работа по дому).

3-я степень - Выраженные клинические проявления: шелушение, пузыри, кровоподтеки, отек, гиперкератоз. Болезненность. Ограничение самообслуживания (умывание, туалет, одевание и раз- девание, прием лекарств). 3-я степень - Выраженные клинические проявления: шелушение, пузыри, кровоподтеки, отек, гиперкератоз. Болезненность. Ограничение самообслуживания (умывание, туалет, одевание и раз- девание, прием лекарств). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ЛАДОННО-ПОДОШВЕННОГО СИНДРОМА (ЛПС) И ЛАДОННО-ПОДОШВЕННОЙ КОЖНОЙ РЕАКЦИИ (ЛПКР). Снеговой А. В., Гладков О. А., Кононенко И. Б., Королева И. А., Ларионова В. Б., Львов А. Н.

1-я степень - нанесение смягчающих кремов для поддержания увлажнения кожи и предотвращения образования трещин и травматизации кожи. Кератолитические средства, такие как кремы с 20% - 40% мочевиной, 6% салициловой кислотой 1-я степень - нанесение смягчающих кремов для поддержания увлажнения кожи и предотвращения образования трещин и травматизации кожи. Кератолитические средства, такие как кремы с 20% - 40% мочевиной, 6% салициловой кислотой 2-я степень - наложение мази клобетазола 0,05% на эритематозные очаги 2 раза в день. Местные анальгетики, включая лидокаин 2% для обезболивания. Если нет разрешения ЛПС на фоне модификации дозы, прерывание лечения ≥7 дней до разрешения ЛПС (0-1 степени), затем вернитесь к уменьшенной дозе. 3-я степень - комбинация мазей кортизона и местных антибиотиков, таких как флуконазол или гентамицин может быть использована при тяжелом ЛПС. Приостановить лечение минимум на 7 дней до момента ЛПС не достигнет 1-0 степени. Консультация дерматолога!!!

Кардиоваскулярные осложнения Тромбоз/тромбоэмболические осложнения Риск развития тромбоза и ВТЭ у онкологических пациентов увеличен в 7 раз По данным исследования: Evaluation of efficacy and toxicity of neoadjuvant chemotherapy with dose-dense doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in patients with early triple-negative breast cancer. Ignatova E.O., Frolova M.A etc. Тромбоз вен нижних конечностей был выявлен в 2.5% случаев. Факторы риска: Со стороны пациента Онкогенные факторы Первичный очаг опухоли Факторы связанные с лечением

Кардиоваскулярные осложнения Тромбоз вен верхней конечности – консультация сосудистого хирурга, назначение НМГ при отсутствии противопоказаний (недавно перенесенная операция, тромбоцитопения ниже 75x 10*9, тяжелая АГ, коагулопатии) Тромбоз вен нижней конечности - консультация сосудистого хирурга, назначение НМГ, установка кава-фильтра. ТЭЛА –показание к проведению системного тромболизиса. При наличии противопоказаний к применению НМГ возможно применение блокаторов ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (фондапаринукс) или прямых ингибиторов тромбина (добигатран) – при консультации кардиолога.

Гепатотоксичность Примеры протоколов химиотерапии, приводящих к печеночным осложнениям: 4 AC (Адриамицина и Цитоксана) + 4 Таксол (таксаны) с перерывом в 2 недели. CMF (в/в): циклофосфамид 600 мг/м2 + метотрексат 40 мг/м2 + 5-фторурацил, 600 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 нед, 6 курсов. ТС: доцетаксел 75 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 нед, 4 курса Степени тяжести гепатотоксичности 1 – изолированное повышение АЛТ и/или ЩФ 2 – повышение билирубина и коагулопатия 3 – »» + показание к госпитализации 4 – тяжелая энцефалопатия и печеночно-почечный синдром 5 – летальный исход или трансплантация печени

Диагностика Диагностика Общий анализ крови Биохимическое исследование крови Коагулогическое исследование Инструментальные методы: УЗИ, МРХПГ, КТ, РПХГ, сцинтиграфия, биопсия, фиброэластометрия. Маркеры аутоиммунного гепатита (возможное появление или обострение на фоне химиотерапии) – ANA SMA ALKM-1, LC-1. При подтверждении - консультация гепатолога! Chemotherapy induced liver abnormalities: an imaging perspective. Ankush Sharma etc. Clin Mol Hepatol. 2014 Sep; 20(3): 317–326.

Метастазирование в печень При метастазировании в печень (ворота печени, билиарный тракт, желчный пузырь) с развитием механической желтухи – показаны дренирующие операции с целью декомпрессии (помимо ликвидации самого метастаза). Чрескожно-чреспечёночная холангиостомия с наружным дренированием Внутреннее дренирование под контролем эндо-УЗИ Консультация абдоминального хирурга

Предикторы токсичности CMF (в/в): циклофосфамид 600 мг/м2 + метотрексат 40 мг/м2 + 5-фторурацил, 600 мг/м2 в/в Дигидропиримидин дегидрогеназа (DPD) - является ограничивающим скорость ферментом в катаболизме 5FU и устраняет более 80% вводимого препарата. Дефицит DPD - аутосомно-рецессивное заболевание. 100%, 100%, 100% и 50% в группе А 20%, 4%, 2%, 4% в группе B Стоимость лечения пациентов группы А превосходила таковую в группе В в 9 раз. D. Papadatos-Pastos, K. De Souza, etc. 408P - DPYD genotyping as a predictive biomarker of toxicity in breast cancer. ESMO 2014.

Таким образом… Лишь часть коррекции лечения ТН РМЖ – гематолог, гастроэнтеролог, дерматолог, кардиолог, сосудистый хирург, гепатолог, абдоминальный хирург, генетик.