🗊Презентация Особенности проведения клинических исследований вакцинных препаратов

Особенности проведения клинических исследований вакцинных препаратов Никитюк Надежда Федоровна, д.м.н., профессор, главный эксперт ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России

Основные нормативные документы Основные нормативные документы - Федеральный закон РФ № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. с изменениями и дополнениями. - Приказ МЗ РФ № 266 от 19 июня 2003 г. «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации». - Национальный стандарт - ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» на основании Good Clinical Practice. - Приказ МЗСР РФ № 750 н от 26 августа 2010 г. «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». - Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть II. 2012г. - Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I и II,2013г. -Приказ Минздрава РФ №125н от 21.03.2014г. «Об утверждении Национального календаря проф.прививок и календаря проф.прививок по эпидемическим показаниям».

Основные документы по вакцинопрофилактике Федеральный Закон РФ № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» от 17.09.98г. (с изменениями и дополнениями). СП 3.3.2367-08. Организация иммунопрофилактики инфекционных болезней. СП 3.3.2342-08. Обеспечение безопасности иммунизации. СП 3.3.2.2329-08. Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов. МУ 3.3.2.2437-09. Применение термоиндикаторов для контроля темепературного режима хранения и транспортирования МИБП в системе»холодовой цепи» МУ 3.3.1.1095-02. Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок. МУ 3.3.2.1761-03. О порядке уничтожения непригодных к использованию вакцин и анатоксинов.

Виды МИБП Вакцины и анатоксины, создающие активный иммунитет Иммунные сыворотки и иммуноглобулины, обеспечивающие пассивную защиту Диагностикумы (аллергены) Цитокины (интерфероны и др.) и другие иммуномодуляторы Бактериофаги Про- и эубиотики

Вакцины препараты, содержащие живые ослабленные или убитые микроорганизмы, которые при введении в организм человека вызывают выработку специфических антител, формируя, активный поствакцинальный иммунитет. Виды вакцин: - живые - убитые (инактивированные) - химические (субъединичные) - анатоксины - вакцины нового поколения (генно-инженерные) Комбинированность: Тривакцины Тетравакцины Пентавакцины Секставакцины

Клиническое исследование вакцинного препарата - это изучение испытуемой вакцины с привлечением здоровых добровольцев с целью получения новых или подтверждения уже известных данных о действии препарата и его нежелательных реакциях.

Условия планирования клинического исследования Эпидемиологическая обоснованность применения вакцины на конкретной территории. Потребность медицинских учреждений в новом вакцинном препарате. Положительные результаты доклинического исследования препарата (фармакологические и токсикологические исследования на экспериментальных животных). Оценка польза/риск - превышение пользы от примененного препарата над степенью риска. Соблюдение этических норм и правил исследования(Хельсинская декларация ВМА,ВОЗ,2000).

Показания к проведению клинического исследования вакцины регистрация вновь разработанной отечественной или зарубежной вакцин; изменение возрастной дозировки, схемы или метода иммунизации, и/или формы его применения; изменение разделов инструкции по применению вакцинного препарата; изменение методов технологии изготовления препарата или производственной площадки.

Цель клинического исследования вакцины государственная регистрация препарата; изучение возможности расширения показаний для медицинского применения в пострегистрационном периоде; выявление ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных вакцинных препаратов.

Задачи клинического исследования вакцины определение безопасности и реактогенности; изучение иммуногенных свойств с последующим подбором оптимальных дозировок и схемы иммунизации; установление профилактической эффективности, определение соотношения «риск/польза».

Документы для получения разрешения на проведение КИ Заявление о выдаче разрешения Отчет о ДИ и отчет о проведении ранее КИ (при наличии) Проект протокола КИ Брошюра исследователя Информационный листок добровольца Сведения о медицинских организациях Сведения об исследователях Предполагаемые сроки проведения КИ Прочие (уплата гос.пошлины, договор обязательного страхования и др.)

Требования к организации клинического исследования Требования к организации клинического исследования аккредитация медицинского учреждения; разрешение на проведение клинического исследования; ответственный исследователь должен иметь соответствующую лечебную специальность и стаж работы по программам клинических исследований не менее чем 5 лет;

Требования к организации проведения клинического исследования Требования к организации проведения клинического исследования исследователи должны владеть: -результатами доклинического исследования; -методикой отбора добровольцев для клинического исследования; информирование в 3-х дневный срок о начале проведения клинического исследования в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение исследования по установленной форме.

Особенности методики клинического исследования вакцин группы участников одинаковые по возрасту и полу (основные и сравнительные); одна и та же серия вакцины; единые сроки взятия крови у привитых; постановка сывороток крови в одной лаборатории с использованием зарегистрированных тест-систем.

- видом вакцинного препарата; - схемой вакцинации и ревакцинации; -соблюдением интервала между введениями изучаемой вакцины и других вакцин календаря; - целью применения в практике здравоохранения (профилактическая, лечебная); - причастностью препарата к НК(плановые или по эпидемическим показаниям); -показанием и перечнем противопоказаний к применению вакцины(временные и постоянные).

Отбор контингентов для участия в клиническом исследовании Критерии включения: - возраст, пол; - схема иммунизации в рамках НКП; - подписанное информированное согласие; - показатели состояния здоровья добровольца, подтвержденные документально; -показания и перечень противопоказаний к введению препарата (постоянные и временные); -показатели иммунного статуса (иммунодефицит, иммуносупрессия и другие нарушения иммунной системы); -социальные, этнические и другие причины.

Критерии не включения: - дети-сироты и оставшиеся без родителей; - женщины в период беременности и в период грудного вскармливания; - военнослужащие, за исключением проведения КИ вакцин, специально разработанных для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, химических, биологических, радиационных поражений (кроме проходящих военную службу по призыву); - сотрудники правоохранительных органов; - лица, отбывающие наказание в местах лишения свободы; - хронические заболевания органов и систем в стадии обострения; - декомпенсированные заболевания; - острые инфекционные и неинфекционные заболевания; - гиперчувствительность к компонентам препарата; - иммунодефицитные состояния, подтвержденные показателями иммунологических исследований. Критерии выведения из исследования (исключения): - решение добровольца; НЯ, СНЯ;интеркуррентные заболевания.

Основные этапы (фазы) клинических исследований      

Безопасность вакцинного препарата (основные правила) Оценка показателей безопасности новых препаратов начинается при проведении доклинических исследований. Безопасность оценивается на всех этапах, начиная с 1 фазы и заканчивая постмаркетинговыми исследованиями. Изучение безопасности МИБП проводится по результатам лабораторно-инструментального обследования каждого субъекта (добровольца), включенного в клиническое исследование.

Оценка иммунологической безопасности 1. оценка иммунного статуса (определение клеточного состава крови, Ig основных классов).  2. выявление изменений уровня иммунологической реактивности на неродственные инфекционные антигены. 3. выявление аллергических и аутоиммунных реакций (Ig Е и тканевые антигены). 4. выявление случаев инфекционных и соматических заболеваний в опытной и контрольной группах. 5. оценка неспецифического влияния вакцины на иммунную систему

РЕАКТОГЕННОСТЬ   Реактогенность - свойство препарата вызывать местные или общие реакции организма. Реактогенность препарата зависит от : - способа введения: накожное (н/к), внутрикожное (в/к), подкожное (п/к), внутримышечное (в/м), через ротовую полость (реr os), интраназальное; - места введения препарата: средняя треть плеча (дельтовидная мышца), подлопаточная область, передняя поверхность бедра, слизистые оболочки ротовой или носовой полостей; - вида препарата : живые, инактивированные и др.

Нежелательное явление (Adverse Event) Любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья субъекта клинического исследования, получающего вакцинный препарат независимо от причинной связи с этим препаратом (ВОЗ, Международный центр по мониторированию лекарственных средств). Регистрации в клиническом исследовании подлежат: абсолютно все неблагоприятные объективные или субъективные симптомы; появление аномальных значений лабораторных анализов; появление сопутствующего заболевания или утяжеление его течения.

Серьезное нежелательное явление Летальный исход. Состояние, угрожающее жизни. Состояние, требующее госпитализации. Стойкая или значительная утрата трудоспособности. Появление дефекта развития. Другое значимое, с медицинской точки зрения, событие.

Классификация риска возникновения НЯ в КИ (Кеннет Калман, Англия, 1996) Ничтожный – менее 1/1 млн. привитых; Минимальный – от 1/1млн. до 1/100 тыс. привитых; Очень низкий – от 1/100 тыс. до 1/10 тыс. привитых; Низкий – от 1/10 тыс. до 1/1 тыс.привитых; Умеренный - от 1/1 тыс. до 1/100 привитых; Высокий – выше 1/100 привитых.

Классификация причинно-следственной связи (ВОЗ) Достоверная – клинические проявления не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний или других факторов, регрессируют после отмены препарата, и возникают при повторном назначении. Вероятная – клинические проявления возможно не имеют отношения к сопутствующим заболеваниям или другим факторам и регрессируют с отменой препарата, реакция на повторное назначение препарата не известна. Возможная – клинические проявления связаны по времени с приемом препарата, но также могут быть объяснены наличием других факторов (сопутствующих заболеваний, приемом других препаратов и др.), информация о реакции на отмену неясна.

Классификация причинно-следственной связи Сомнительная – клинические проявления не имеют четкой временной связи с применением препарата, присутствуют другие факторы. Условная – клинические проявления отнесены к нежелательным явлениям, которые нуждаются в дополнительных данных для уточнения связи или полученные данные анализируются. Не поддающаяся оценке – сообщение о нежелательном явлении нельзя оценить, поскольку отсутствует достаточная информация или имеющаяся информация противоречива.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИНЫ - характеристика степени положительного влияния препарата на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение при конкретной инфекции.  

Иммунологическая эффективность Определяется показателями : Сероконверсии - нарастание значения титров специфических антител после вакцинации по сравнению с результатами до вакцинации. Серопротекции - соотношение числа привитых с защитными титрами и выше, к общему числу обследованных в основной и контрольной группах в процентах. Уровнем специфических антител - значения среднегеометрических титров.

Оценка профилактической эффективности Индекс эффективности (ИЭ) – отражает соотношение заболеваемости в группе привитых и не привитых, что указывает, во сколько раз заболеваемость среди привитых ниже таковой, чем среди лиц не получавших вакцину. Коэффициент эффективности (КЭ) – соотношение показателя заболеваемости в группе привитых и не привитых, выраженный в процентах.  

Эпидемиологическая эффективность оценка эффективности иммунизации при применении вакцины в практическом здравоохранении путем проведения сравнительного эпидемиологического анализа до и после применения вакцинного препарата на территории.    

Статистические методы исследования параметрические и непараметрические: - для количественных признаков – критерий Стьюдента , дисперсионный анализ; - для качественных и порядковых признаков – критерии Манна-Уитни и Хи-квадрат. средние выборочные значения количественных признаков определяются в виде М±m, где М – среднее арифметическое, m – стандартное отклонение.

Статистические методы исследования достоверность объема выполненных клинических исследований оценивается на основании коэффициента достоверности при его значении р<0,05; достаточность размера выборки проводится по формуле:   n = n – объем выборки, t – стандартный уровень достоверности 95%, стандартное значение, используемое в формуле 1,96, p – разница ожидаемого эффекта в группах сравнения (%), m – предел погрешности (стандартное отклонение) 0,5%, стандартное значение, используемое в формуле 0,05.

Статистические методы исследования Пример. Сравнительное клиническое исследование вакцины Х и вакцины сравнения У. Предполагаем, что разница в эффективности вакцин составит не более 5%, что в числовом выражении соответствует 0,05, т.е. значение р=0,05. Следовательно:   n = = = 72,99 = 73 чел. С учетом возможного риска исключения пациентов из исследования необходимо отобрать 80 добровольцев.  

Часто встречающиеся замечания при проведении экспертизы документов с целью возможности проведения клинических исследований   Схема иммунизации изучаемых вакцинных препаратов не согласуется со сроками Национального календаря профилактических прививок, принятого в Российской Федерации. Не указываются интервалы между введениями изучаемой вакцины с другими вакцинами календаря профилактических прививок. Не представляются данные по взаимодействию изучаемой вакцины с другими вакцинами календаря. Зачастую выборка участников для проведения клинического исследования не репрезентативна, отбор добровольцев производится без соблюдения принципов рандомизации контролируемых исследований (отбор основной и контрольной групп различны по возрасту и полу).

Часто встречающиеся замечания при проведении экспертизы документов с целью возможности проведения КИ (продолжение) Взятие крови на определение специфических антител у добровольцев после введения изучаемого препарата осуществляется в разные сроки исследования и растягивается на длительный период (до 6-12 мес), что затрудняет объективную оценку иммуногенности препарата. Не соблюдаются сроки поствакцинального наблюдения за вакцинируемыми (не менее 6 месяцев). Не проводится сравнительная оценка результатов титра специфических антител в сыворотках крови до и после вакцинации в основной и контрольной группах (метод парных сывороток). Не указываются центры, исполнители и методики, применяемые для определения специфических показателей вакцин.

Часто встречающиеся замечания при проведении экспертизы документов с целью возможности проведения клинических исследований (продолжение) Не проводится детальный клинический анализ нежелательных явлений, что влияет на объективную оценку причинно-следственной связи. Имеют место замечания по результатам ранее проведенных клинических исследований, недостаточно информации по безопасности и реактогенности изучаемого препарата, что затрудняет оценку данных показателей. Дизайн клинических исследований не соответствует этапам (фазам) КИ, зачастую заявители необоснованно переходят к фазе 3 , минуя фазу 1 и 2. При этом клинические исследования проводятся открытыми, не сравнительными или не рандомизированными.

Благодарю за внимание!