🗊Врожденные и перинатальные инфекции Доцент кафедры детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 ЧелГМА к.м.н. Мин

Врожденные и перинатальные инфекции Доцент кафедры детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 ЧелГМА к.м.н. Миночкин Павел Иванович

Определение ВУИ – инфекционная болезнь или её последствия у плода и новорожденного ребенка вследствие внутриутробного инфицирования агентами группы ToRCH, характеризующимися сходными эпидемиологическими, патогенетическими и клиническими особенностями Внутриутробное инфицирование – контаминация микроорганизмами плода и/или околоплодных вод и оболочек

Инфекционный процесс

Способность к пермиссивности Пермиссивность – создание определенных условий внутри клеток мишеней, способствующих репликации внутриклеточных микроорганизмов Реплицирующийся микроорганизм, способен вызывать цитопатическую трансформацию клеток, цитолиз и фокальный некроз и воспалительную реакцию

Латентный характер и способность к рецидивированию Пермиссивные инфекции способны к латентному течению и рецидивированию Воспалительные цитокины активируют немедленный ранний промотор возбудителей, инициируя репликацию и рецидив

Этиология ToRCH T – Toxoplasma R – Rubella C – CMV H – HSV O – Other: ВИЧ, туберкулез, хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, сифилис, листерии, энтеровирусы, вирус папилломы человека, грипп, парагрипп, аденовирусы и т.д.

Эпидемиология Инфицирование от 6% - 53% беременных женщин Ранняя неонатальная заболеваемость в результате ВУИ составляет от 5,3% до 27,4% Мертворождаемость от внутриутробных инфекций достигает 14,9%­-16,8% Частота их среди умерших плодов и новорожденных в перинатальном периоде 65,7%

Шифры МКБ Р35-Р39 "Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода” исключены из них инфекция вызванная вирусом иммунодефицита (ВИЧ) (Z 21), болезнь вызванная ВИЧ (В20-В24), лабораторное подтверждение носительства ВИЧ (R 75), столбняк новорожденного (А 33), врожденная гоноррея (А 54), врожденная пневмония (Р23), сифилис (А 50), некротический энтероколит у плода и новорожденного (Р77), диаррея новорожденного: инфекционная (А00 – А09), неинфекционная (Р78,3), офтальмия новорожденного, обусловленная гонококком (А54,3).

Патогенез Антенатально инфекционный агент попадает к плоду гематогенно, через венозный пупочный кровоток (диаплацентарно) Через инфицированные околоплодные воды Околоплодные воды колонизируются трансмембранально, т.е. через околоплодные оболочки (при эндометрите, плацентите по протяжению) Возможен восходящий путь инфицирования (из влагалища) или нисходящий (из маточных труб)

Патогенез При заражении через околоплодные воды, инфекционный агент попадает к плоду при заглатывании и аспирации инфицированных вод, контактно через слизистые оболочки глаз, ушей, носовых ходов, кожу плода, с последующим преодолением возбудителем тканевых барьеров Плод, инфицированный гематогенно, может реинфицироваться дополнительно через околоплодные воды

Диагноз ВУИ Факт контаминации или инфицирования плода Факт развития инфекционной болезни плода и/или новорожденного

Установление факта инфицирования Факторы риска инфицирования беременной и плода Подтверждение инфицирования матери Установление неэффективности маточно-плацентарного барьера Подтверждение инфицирования плода и/или новорожденного Идентичность инфекционных агентов матери и ребенка

Факторы риска инфицирования беременной и плода Факторы неспецифического риска рождения детей с ВУИ Тщательный эпиданамнез беременной женщины Факторы специфического риска

Факторы неспецифического риска рождения детей с ВУИ Экстрагенитальные заболевания матери Воспалительные заболевания органов малого таза Фетоплацентарная недостаточность СЗРП по УЗИ Хроническая внутриутробная гипоксия Эрозия шейки матки Угроза прерывания беременности Фетальная или неонатальная смерть сиблингов или их серьезное заболевание Паритет беременности 4 Гестоз беременности Бактериальный вагиноз Неадекватный мониторинг беременности

Факторы специфического риска для хламидиоза Молодой возраст Городские жители Раннее начало половой жизни Длительный стаж половой жизни Употребление пероральных контрацептиков Бесплодие ЗППП Слизистые и гнойные выделения из шеечного канала, легкие дизурические явления, лейкоциты в шеечном секрете и моче Негонококковые уретриты у мужчин

Факторы специфического риска токсоплазмоза Сельские жители эндемичных районов Нарушение гигиены питания Головная боль, небольшая лихорадка, локальный лимфаденит Легкий миозит Гепатомегалия и спленомегалия редко Экзантема

Факторы специфического риска ВПГ Генитальный герпес у матери незадолго до родов Рецидивирующий герпес в семье

Факторы специфического риска ЦМВИ Контакт беременной с детьми до трех лет, посещающими детские коллективы Возрастная беременная Низкий социальный статус Высокий уровень сексуальной активности Иммунодефицит Мононуклеозоподобное заболевание

Факторы специфического риска для краснухи Отсутствие антител к краснухе ОРВИ во время беременности Сыпь типичная для краснухи и связанное с ней легкое недомогание перед её появлением у любого члена семьи контактирующего с беременной Лимфаденопатия

Факторы специфического риска Энтеровирусной инфекции Герпангина у матери Эпидемическая миалгия Серозный менингит Миелиты и энцефалиты Перикардиты и миокардиты Инфекционная экзантема Малая болезнь ОРВИ Энтеровирусная диарея

Подтверждение инфицирования матери и ребенка (антителемия, антигенемия, ДНКемия, виремия) ИФА, РСК, РНИФ, ПИФ, латексагглютинация, прямая микроскопия ПЦР, ДНК гибридизация Вирусологические и культуральные методы

Материал для исследований Мазки с поверхностей слизистых оболочек глотки, глаз, генитального тракта, прямой кишки Кровь Моча Ликвор Лаважная жидкость Содержимое желудка Амниальные воды

Проблема ложноположительных и ложноотрицательных тестов Материал от больного Заведомо положительная проба Заведомо отрицательная проба Требования к лаборатории – специальный герметический бокс, контроль пылевых частиц в воздухе, лицензированные специалисты

Установление неэффективности маточно-плацентарного барьера Реакция Клэйхауэра – Бетке УЗИ Гистологическое исследование

Подтверждение факта развития инфекционной болезни Синдром ToRCH Синдром системной воспалительной реакции вплоть до полиорганной недостаточности Локальные проявления Повышение IgM с первых суток жизни, АТ класса IgM Повышение ИЛ-6 >100 пкгр/мл и КСФ>280 пгр/мл в первые 12 часов жизни в плазме крови Повышение TNF- в сыворотке крови >60 пг/мл и в ликворе >350 пг/мл

Синдром ToRCH Задержка роста плода Задержка роста метафизов длинных трубчатых костей Внутриорганные кальцинаты Сосудистые стенозы (аорты, легочной артерии) Кумбс негативная желтуха Кожные сыпи Гепатоспленомегалия

Синдром системной воспалительной реакции Отсутствие рефлекса сосания, Моро, акустического мигания Респираторные расстройства Нестабильность гемодинамики Термолабильность Воспалительные изменения крови Снижение толерантности к энтеральному питанию Признаки гиперметаболизма

Поражения ЦНС Наружная гидроцефалия Перивентрикулярная лейкомаляция Субэпендимальные кисты боковых желудочков мозга Гиперэхогенность базальных ядер Диффузное повышение эхогенности паренхимы мозга Синдром «падающего снега» Атрофия мозга

Дыхательные расстройства Периодическое дыхание Центральное, обструктивное или смешанное апноэ СДР Интерстициальная, очаговая или аспирационная пневмония

Изменения крови Лейкоцитоз > 17 х 109 /л, палочкоядерных л. >10% СОЭ >10 Тромбоцитопения <170 х 109 /л

Признаки гиперметаболизма Рост зависимости от кислорода в следствии повышенной потребности в кислороде Метаболический ацидоз Гиперлактатемия Снижение толерантности к глюкозе

Врожденный хламидиоз Chlamidia trachomatis Chlamidia pneumonia Chlamidia pecorum Chlamidia psitacci.

Жизненный цикл Элементарное тельце является инфекционной формой, имеет низкую метаболическую активность, поэтому нечувствительно к антбактериальным препаратам, однако может быть распознано иммунной системой. Вегетативная форма обладает высокой метаболической активностью и чувствительна к антибиотикам, но плохо распознается иммунной системой. Деструкция в фаголизосомах и самопроизвольное излечение; L-подобная трансформация; персистенция хламидий.

Клинические проявления Неврологические симптомы (гидроцефалия, лептоменингит) Дыхательные нарушения (ринит, интерстициальная пневмония) Сердечно - сосудистые расстройства Отечный и геморрагический синдром Офтальмопатия (коньюнктивит, увеит, офтальмит) Длительная и выраженная желтуха

Диагностика Холодовая агглютинация крови Иммунограмма АТ класса IgM и IgА в любых титрах (острая инфекция), нарастающий титр в 4 раза с диагностическим 1:64 АТ IgG (перенесенная). IgG в титре 1:128 персистирующая и хроническая. ПЦР, ДНК-зондовая диагностика

Хламидийный коньюнктивит

Лечение хламидиоза Эритромицин в/в 25-40 мг/кг/сутки на 4 приема с 6 часовыми интервалами Азитромицин (Сумамед) 10 мг/кг – 7 дней, далее 5 мг/кг в течении всего оставшегося периода ИВЛ вплоть до 5 недель Рокситромицин (Рулид) 5-8 мг/кг/сутки на 2 приема, 10-14 дней

ЦМВИ Встречается у 0,2-2,5% новорожденных детей Возбудитель – Citomegalovirus hominisДНК-содержащий вирус се­мейства Herpesviridae, подсемейства Betaherpesviridae. Согласно класси­фикации, предложенной Международным комитетом по таксономии ви­русов (1995), цитомегаловирус (ЦМВ) относится к группе «Human Herpesvirus-5». ЦМВ термолабилен, инактивируется при t=56°С и быстро теряет ви­рулентность во внешней среде. Снижение влажности воздуха приводит к высушиванию вирусной оболочки и потере инфективности вируса. Воз­действие 20% раствора эфира, 70% раствора этилового спирта и других растворителей и жиров сопровождается полной инактивацией вируса.

Эпидемиология ЦМВИ - широко распространена в человеческой популяции. В разных странах уровень серопозитивности населения к ЦМВ, в зависимости от возраста, социального статуса, уровня материального благополучия и сексуальной активности, составляет от 20 до 95%. Уровень серопозитивности среди беременных женщин, в зависимости от их возраста и социально-материального статуса, составляет 42,6-94,5%. В то же время реальная частота врожденной ЦМВИ среди новорожденных детей не превышает 0,2-2,5%. Частота первичной ЦМВ-инфекции у женщин во время беременности не превышает 1%.

Клиническая характеристика ЦМВИ Инфекционные бластопатии - гибель зародыша, выкидыш или формирование системной патологии, сходной с генетическими заболеваниями. Эмбриопатии - пороки развития на органном или клеточном уровне (истинные пороки). Выкидыш. Ранние фетопатии - развитие генерализованной воспалительной реакции с преобладанием альтеративного и экссудативного компонентов и исходом в фиброзно-склеротические деформации орга­нов (ложные пороки). Возможно прерывание беременности. Поздние фетопатии - развитие манифестной воспалительной реак­ции с поражением различных органов и сис­тем (гепатит, энцефалит, тромбоцитопения, пневмония и др.) Бессимптомные формы и носительство

Типичные симптомокомплексы ЦМВИ • Тромбоцитопеническая пурпура (76%), • Желтуха (67%), • Гепатоспленомегалия (60%), • Микроцефалия (53%), • Гипотрофия (50%), • Недоношенность (34%), • Гепатит (20%), • Энцефалит, • Хориоретинит

Бессимптомное течение При этом у 5-17% детей обнаруживается нейросенсорная тугоухость

Лабораторные критерии активности ЦМВИ: 1. Маркеры активной репликации ЦМВ: Вирусемия; Антигенемия (рр 65 (UL83) и др.); ДНК-емия; 2. Иммунологические маркеры активной ЦМВИ: Сероконверсия (выявление анти-ЦМВ-IgМ и/или низкоавидных анти-ЦМВ-IgG у ранее серонегативных лиц); 4-х кратное и выше нарастание титров анти-ЦМВ-IgG в «парных сыворотках».

Особенности диагностики Невозможно дифференцировать реактивацию от реинфекции и суперинфекции

ЦМВ энцефалит

Антенатальная профилактика и лечение ЦМВИ Цитотек (готовые иммуноглобулины против ЦМВ класса G) 1 мл/кг однократно в/в капельно – профилактика 2 мл/кг в/в капельно, через каждые 2 дня, до исчезновения симптомов - лечение

Постнатальное лечение ЦМВИ новорожденных Ganciclovir 10 мг/кг/сутки в 2 приема в течении 18 дней в/в Далее Valganciclovir перорально 280-850 мг/м2/бисуточно в течении 5,5 месяцев под контролем концентрации препарата в крови 1,68 нг/мл – пиковая концентрация, 0,92 нг/мл - минимальная

Неонатальный герпес Семейство Herpesviridae Подсемейство Alphaherpesviridae ВПГ-1 и ВПГ-2 Размер от 120 нм до 200 нм. Состоят из трех основных компонентов: нуклеоида, капсида и липидсодержащей оболочки. Геном представлен линейной двухнитчатой ДНК с достаточно большой молекулярной массой и способен кодировать свыше 60 генных продуктов. В состав вирионов входят более 30 полипептидов. Частота неонатального герпеса по разным данным составляет от 1:2500 до 1: 60000 живорожденных.

Эпидемиология Антитела к ВПГ 1,2 выявляются с частотой от 7 до 40% у взрослых. ВПГ-1 является возбудителем лабиального герпеса ВПГ-2 - возбудителем генитального герпеса Наиболее высокий риск развития герпетической инфекции у новорожденного ребенка наблюдается в случаях проявления генитального герпе­са у беременной женщины незадолго до родов (в пределах 1 месяца).

Патогенез Адсорбция вируса на клетку-мишень «Раздевание» от оболочек, попадание внутрь клетки В ядро проникает ДНК вируса, которая индуцирует продукцию нуклеиновых кислот и протеинов «дочерних» вирионов. Синтез вирусных белков в клетке начинается через 2 час после заражения, максимальное их количество накапливается через 8 час. Вирионы появляются через 10-15 часов. Через 18 часов эти вновь образовавшиеся вирионы покидают клетку. При прохождении через ядерную мембрану в эндоплазматический ретикулум он приобретает гликопротеи-нолипидную оболочку. Вирион является инфекционной формой ВПГ, обнаруживаемой внеклеточно. В инфицированных клетках вирус образует внутриядерные включения, вызывает слияние клеток, оказывает выраженное цитопатическое действие, проявляющееся в округлении и образовании многоядерных клеток. В процессе формирования латенции, проходя путь от внешнего везикулярного элемента к нервным клеткам регионарного ганглия, герпесвирусы трансформируются в безоболочечные частицы и в таком виде длительное время персистируют в нервных клетках. Для ВПГ характерна пожизненная персистенция в виде двунитчатых кольцевых форм ДНК в нейронах чувствительных ганглиев и в коже (в возникновении рецидива заболевания наибольшее значение имеют вирусы, сохраняющиеся в ганглиях).

Клиническая картина Локализованная форма Генерализованная форма Герпетическое поражение ЦНС

Локализованная форма С поражением кожи и слизистых рта и глаз встречается у 20-40% больных неонатальным герпесом Характеризуется наличием единичных или множественных везикулярных элементов на различных участках тела при отсутствии признаков системной воспалительной реакции, сгруппированные полусферической формы пузырьки размером 1,5-2 мм на фоне эритемы и отека. Чаще всего они появляются на 5-14 дни жизни. (При антенатальной инфекции эти эле­менты могут быть выявлены при рождении). При их разрыве образуются эрозии с гладким дном. На месте эрозий остается постепенно исчезающая эритема с буроватым оттенком и может быть нестойкая пигментация. В среднем процесс заживления длится 10-14 дней.

Поражения глаз Кератоконъюнктивит Увеит Хориоретинит Дисплазия ретины Осложнениями герпетической инфекции глаза является язва роговицы, атрофия зрительного нерва, слепота.

Течение При отсутствии специфического лечения у 50-70% новорожденных локализованная кожная форма может привести к генерализации процесса или поражению ЦНС. Локализованная кожная форма часто имеет рецидивирующее течение на 1-м году жизни.

Генерализованная форма Составляет от 20 до 50% случаев неонатального герпеса Начало болезни обычно проявляется на 5-10 день жизни, однако возможно более раннее проявление Клинические симптомы неспецифичны и напоминают неонатальный сепсис: отмечается прогрессирующее ухудшение клинического состояния ребенка (вялое сосание, срыгивания, повышение или снижение температуры тела, апноэ) выраженное нарушение микроциркуляции.

Генерализованная форма Характерным является вовлечение в патологический процесс печени и надпочечников. Спленомегалия Гипогликемия Гипербилирубинемия ДВС У 50-65% больных отмечаются симптомы герпетического менингоэнцефалита Специфические высыпания на коже и слизистых появляются на 2-8 дни от начала заболевания, однако у 20% новорожденных с генерализованной формой, кожных элементов не выявляется.

Герпетическое поражение ЦНС (менингоэнцефалит, энцефалит) Около 30% случаев Развитие клинических симптомов заболевания в большинстве случаев наблюдается на 2-3 неделе жизни

Симптомы заболевания Заболевание начинается с подъема температуры Вялости, чередующейся с эпизодами повышенной возбудимости, тремором Снижением аппетита Далее присоединяются рефрактерные фокальные и генерализованные судороги Ликвор в начале может быть нормальным, затем обнаруживается увеличение содержания белка и цитоз, лимфоцитарный или смешанный У 40-60% больных отсутствуют специфические герпетические высыпания на коже и слизистых

Лечение врожденной ВПГ инфекции Ацикловир в дозе 60 мг/кг/сут, разделенной на 3 введения путем медленной (в течение 1 часа) внутривенной инфузии (по 20 мг/кг каждые 8 часов) локализованная форма требует лечения в течение 10-14 дней, генерализованная форма и менингоэнцефалит - не менее 21 дня. Новые препараты: valganciclovir, valaciclovir. Поддержание жизненно важных функций организма ребенка при генерализованной форме неонатального герпеса проводится в соответ­ствии с общими принципами интенсивной терапии Важное место в лечении герпетического менингоэнцефалита занимает адекватная противосудорожная терапия

Исходы неонатального герпеса При раннем назначении антивирусной терапии летальность при генерализованных формах инфекции составляет менее 50% (тогда как при отсутствии специфического лечения - 90%); при менингоэнцефалитах -14%, частота неврологических осложнений составляет от 10 до 43%, ре­цидивы кожных проявлений в первые 6 месяцев наблюдаются у 46% детей.

Toxoplazma gondii Инфицированность от 10-37% в возрасте 10-20 лет До 60-80% к 50-60-летнему возрасту Внутриклеточный паразит из класса Sporozoa, основным хозяином которого являются животные семейства кошачьих В клетках кишечника кошек происходит половое размножение паразита с образованием ооцист

После созревания ооцита в земле (около недели) попадают алиментарным путем в кишечник промежуточных хозяев - различных млекопитающих, в том числе человека В результате неполового деления образуется тахизоит - паразит размером 4-7 микрон, способный мигрировать и размножаться в клетках различных органов (ЦНС, лимфоидных, мышечных и др.), где быстро формируются псевдоцисты и цисты.

В цистах паразит в форме брадизоита может находиться пожизненно в состоянии Vita minima, активируясь в случае значительного снижения иммунитета.

Эпидемиология Число неиммунных беременных составляет 60-70%. Во время беременности первично инфицируется около 1% женщин, которые в 30-40% случаев передают инфекцию плоду. Таким образом, инфицируется 1 из 1000 плодов

Патогенез Повреждение клетки паразитом приводит к ограниченному и/или генерализованному воспалению: лимфадениту, энцефалиту, гепатиту, миозиту, миокардиту. В период острого процесса и цитолиза свободные формы паразита (тахизоиты) находятся вне клеток, циркулируют в жидких средах организма, где атакуются фагоцитами с последующей быстрой элиминацией из крови.

Патогенез Инфицирование и паразитемия в большинстве случаев бессимптомны, и только примерно у 10% инфицированных людей отмечается малосимптомная картина заболевания: головная боль, небольшая лихорадка, локальный лимфаденит, легкий миозит. В редких, более тяжелых случаях, возможна генерализованная лимфоаденопатия, увеличение печени, селезенки, экзантема Тяжелые варианты заболевания (миокардит, пневмония, увеит, хориоретинит) встречаются только у взрослых с иммунодефицитами и внутриутробно инфицированных детей.

Особенности диагностики Тест-системы Токсопласкрин О, Токсопласкрин М РСК РНИФ ИФА ПЦР

Клиническая характеристика врождённого токсоплазмоза 1. Генетическая и хромосомная патология (?) 2. Эмбриопатия: прерывание беременности. Пороки развития (?) 3. Ранняя фетопатия: выкидыш, остаточные изменения (фиброз, склероз органов). 4. Поздняя фетопатия: преждевременные роды, манифестная органная патология. 5. Постнатальный врожденный токсоплазмоз

Постнатальный врожденный токсоплазмоз А. Подострый и персистирующий. Б. Поздний врожденный токсоплазмоз (острый, хронический). В. Остаточные явления (потеря слуха, зрения, гидроцефалия, гипоталамический синдром, эписиндром и пр.).

Перечень симптомов и синдромов, являющихся показанием для обследования на токсоплазмоз 1. Затянувшаяся желтуха. 2. Гепатоспленомегалия. 3. Судороги, гидроцефалия. 4. Микрофтальм, хориоретинит. 5. Кальцификаты в веществе головного мозга, внутричерепная гипертензия. 6. Олигофрения в сочетании с поражением глаз. 7. Эпилептиформный синдром. 8. Лимфаденит. 9. Лихорадочное состояние с сыпью неясной этиологии. 10. Кардиомиопатия неясного генеза. 11. Подострый и хронический энцефалит, арахноидит. 12. Хориоретинит, увеит. 13. Субфебрилитет.

Токсоплазмоз

Лечение Лечение эффективно в периоды циркуляции в крови внецистных форм паразита, внутриклеточного деления тахизоитов с последующей паразитемией при остром и персистирующем процессе; на цистные формы (брадизоиты) препараты не действуют. В полной санации от паразита нет необходимости, так как цистные формы (носительство) обеспечивают нормальный нестерильный иммунитет. Важно своевременно обнаружить активацию паразита для назначения повторных курсов терапии

Лечение Тиндурин – 1 мг/кг в 2 приема в сочетании с сульфаниламидом короткого действия – 0,1 /кг в 3-4 приема. Оправдала себя схема применения препаратов циклами – 5 дней тиндурин, сульфаниламид на 2 дня больше(7 дней) – 3 цикла с перерывами 7-14 дней. Такой курс показан при хронической форме при иммунодефицитном состоянии, обострении хориоретинита и его повторяют через 1-2 месяца.

Лечение Имеются комбинированные препараты: фансидар, метакельфин, содержащие в таблетке соответственно по 500 мг сульфадоксина и 25 мг пириметамина; расчет дозы для детей по пириметамину (1 мг/кг -суточная).

Лечение На 2 месте по эффективности стоят макролиды, тормозящие синтез белка на рибосомах возбудителя; учитывая также их меньшую токсичность и действие на внутриклеточные формы паразита. Азитромицин (сумамед) 10 мг/кг в сутки назначают в течение 6 дней, 8 дней перерыв и так 2 месяца, потом 1 месяц перерыв и следующий курс. Требуется от 2 до 8 курсов лечения, в среднем 5 курсов

Врожденная краснуха