🗊Презентация .2_иммуностимуляторы

Иммуностимулирующие средства средства, избирательно или неселективно (системно) активирующие или восстанавливающие угнетенные компоненты иммунной системы

Показания к монокомпонентной стимулирующей иммунотерапии 1. Иммунодефицит 2-3-й степени по 1-2 показателям или 1-й степени по 3-5; 2. Длительный прием ЛС с иммуносупрессивными свойствами; 3. Отягощенное затяжное клиническое течение инфекционного заболевания 4. Атипичные температурные реакции; 5. Тяжелая сопутствующая патология

Индивидуализация лечения определяется объективными предпосылками! Для выбора иммуноактивной терапии необходима комплексная количественная и функциональная оценка клинических и лабораторных показателей иммунитета: 1. Неспецифического (врожденного) иммунитета – не требующего особого клона клеток: фагоциты (нф, мон/мф); NK-клеток (CD16+); ИЛ-1β, 8, ФНО-α, ГМ-КСФ, ГМ-КСФ; Система комплемента, лизоцимная активность; 2. Специфического (приобретенного) иммунитета – высокоспецифичные реакции на определенные антигены (клональная экспансия): гуморальное звено: В-лф; сывороточные концентрации IgM, G, A; ЦИК , ИЛ-4, 5, 6, 13; клеточное звено: Т-лф, ИЛ-2, ИНФγ, ФНОα, ФНОβ

Осложнения при применении иммуностимуляторов: Провоспалительное действие - гриппоподобный синдром, обострение очага хр. воспаления; Провокация аутоагрессии, угроза развития аутоиммунного процесса (хронический тонзиллит, ревматоидные заболевания, заболевания печени, почек и др.) из-за отложения иммунных комплексов; Дисбаланс в иммунной системе: продукция как защитных, так и антиидиотипических антител, блокирующих действие защитных; Лейкопения (↑ активности лейкоаглютининов) «Перестимуляция» с последующим «эффектом маятника» (истощение ресурсов иммунной системы и развитие недостаточности иммунитета).

Классификация иммуностимуляторов по преимущественному влиянию на определенное звено иммунитета и происхождению Препараты, стимулирующие преимущественно 1. Неспецифические факторы защиты: 1.1. функции фагоцитов; 1.2. ЕК и ЦТЛф; 2. Специфические факторы защиты: 2.1. Т- лимфоцитов; 2.2. В-Лф.

1. Препараты, преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты Фагоциты (Нф и Мон/Мф), ЕК(CD16+) Частые ОРВИ, опасность формирования опухолей

1.1. Активаторы функций макрофагов, нейтрофилов Увеличивающие количество циркулирующих в крови фагоцитов и их функционально-метаболическую активность

1.1.а. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги Вакцины: БЦЖ, (непатогенная бацилла Кальметта-Гарена) и псевдодифтероидные бактерии СР (Corynobacterium parvum). Липополисахариды (Гр-) бактерий: пирогенал (Ps. Aeruginosa), продигиозан (Ps. Prodigiosum); Грибковые полисахариды: зимозан, декстраны; Компоненты клеточной стенки, не обладающие свойствами вакцин: Глюкозаминилмурамилдипептид (ликопид)

Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги (продолжение) Комбинированные бактериальные препараты: 1 поколение – очищенные бактериальные лизаты: бронхомунал, имудон, субреум, ИРС-19, бронхо-ваксом, уро-ваксом и др.; 2 поколение: рибомунил – рибосомально-протеогликановый комплекс наиболее распространенных возбудителей инфекций ЛОР-органов и дых. путей.

Фармакодинамика микробных иммуностимуляторов Антигенная активность (вариабельная, продолжительная) – индуцируется выработка специфических АТ к м/о, входящим в состав препарата; 2. Неантигенная активность - неспецифическая иммуностимуляция (быстрая и непродолжительная) за счет неантигенных мембранных фракций.

Неспецифические иммуностимулирующие свойства Стимулируют Мф, что приводит к восстановлению реакции на хемотаксические факторы; фагоцитарной активности гранулоцитов и моноцитов/макрофагов; способности трансформации АГ макрофагами для последующего его распознавания Лф; реставрации синтеза цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО, ГМ-КСФ и др.); активности ЕК; регуляции хелперной/супрессивной активностей Т-лимфоцитов; регуляции взаимодействия В- и Т-лимфоцитов.

Клиническое применение Глюкозаминилмурамилдипетид (ликопид) - острые и хронические гнойно-воспалительные процессы, хронические заболевания легких, псориаз; бактериальные лизаты, рибомунил - в составе комплексной терапии рецидивирующих инфекций верхних и нижних дыхательных путей: хронический бронхит, тонзиллит, фарингит, ларингит, ринит, синусит, отит;

1.1.б. Препараты нуклеиновых кислот: Натрия нуклеинат – Смесь натриевых солей НК, получаемая гидролизом дрожжей и последующей очисткой; Дезоксирибонуклеат натрия (деринат) – Высокоочищенная натриевая соль ДНК, выделенная из молок осетровых; Механизм действия препаратов нуклеиновых кислот (НК) - способствуют восстановлению биосинтеза собственных НК в иммунокомпетентных клетках.

Фармакологические свойства препаратов НК и синтетических ↑ общий метаболизм и репаративные процессы в клетке; ↑ гемопоэз (гранулоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов); Иммуностимулирующий эффект: Активируют функции фагоцитов, NK Активируют систему комплемента ↑ количество Т-Лф (CD4+, CD8+), ↑ количество общих и активированных В-Лф. ↑ образование ими АТ

Клиническое применение Натрия нуклеинат: Лейкопения, агранулоцитоз, комплексная терапия хронического воспаления легких, вирусных заболеваний и др. Деринат: Трофические язвы, ожоги, обморожения, незаживающие раны, дефекты слизистой оболочки; облитерирующие заболевания артерий; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; ХОБЛ; хронические инфекции; миелодепрессия у онкологических больных.

1.1.в. Препараты цитокинов активируют клетки костного мозга и лейкопоэз Молграмостим (лейкомакс) - ГМ-КСФ; Ленограстим (граноцит), филграстим (нейпоген, нейпомакс) – Г-КСФ; Беталейкин (ИЛ - 1β); Суперлимф - комплекс естественных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1,8,12, миграцию ингибирующий фактор) Применяют для ↓ продолжительности и частоты возникновения нейтропенической реакции после химиотерапии цитостатическими средствами ↑ образование функционально активных Нф, их поступление в кровь из костного мозга способствует гибели внутриклеточных паразитов ↑ противоопухолевую цитотоксичность макрофагов

1.1.г. Адаптогены - препараты растительного происхождения: Препараты эхинацеи пурпурной (иммунал), элеутерококка, женьшеня, радиолы розовой; тонзилгон-Н Активируют энергетическое и пластическое обеспечение иммунитета путем ускорения реакций ключевых ферментов с формированием неспецифически повышенной резистентности. Оказывают антистрессорное действие на организм человека, а это в свою очередь нормализует протекание иммунных реакций.

1.1.д. Химически чистые препараты: Производные пиримидинов пентоксил, метилурацил; Производное полиэтиленпиперазина Азоксимера бромид (полиоксидоний) Другие. Аминодигидрофталазиндион натрия (галавит).

Фармакологические свойства Галавит -противовоспалительное и иммуностимулирующее ЛС

1.2. Препараты, влияющие преимущественно на цитотоксические клетки CD8+ и ЕК Препараты интерферонов и индукторы интерфероногенеза

1.2.а. Препараты интерферонов 1. Природные интерфероны, получаемые из донорской крови человека: -человеческий лейкоцитарный интерферон (эгиферон, вэллферон); -человеческий фибробластический интерферон (феррон); -человеческий иммунный интерферон (интерферон-); 2. Рекомбинантные интерфероны:  – интерферон (роферон-А, реаферон, виферон, интрон-А, пегинтерферон-α-2в, лейнкинферон); β – интерферон (бетаферон, ребиф);  – интерферон (гаммаферон, иммуноферон).

1.2.б. Индукторы интерфероногенеза - интерфероногены А. Синтетические соединения 1. Низкомолекулярные Флуореноны и акриданоны (синтез ИНФ Т-кл осуществляется без помощи Мф): тилорон (амиксин), меглюмина акридонацетат (циклоферон), натрия дигидроакридинацетат (неовир); 2. Полимеры: полудан (комплекс полиадениловой и полиуридиловой к-т), амплиген, полигуацил.  В. Природные соединения 1. Полимеры - двуспиральные РНК (↑ синтез ИНФ в различных кл при участии Мф): ларифан, ридостин. 2. Полифенолы (производные госсипола): мегасин, кагоцел, саврац, рогасин, гозалидон;

Особенности терапии интерфероногенами Применяют ПРИ СОХРАНЕННОЙ СПОСОБНОСТИ клеток к продукции эндогенного ИНФ; Не обладают антигенностью; Синтез индуцированного ИНФ контролируется организмом; Схема применения определяется не только особенностями ИНФ-го статуса пациента, клинического течения заболевания, но и фармакологическими особенностями используемого индуктора.

Механизм действия интерфероногенов - интерферон-индуцирующее Препарат связывается с мембранными структурами Мон, Лф, что обусловлено экспрессией на них специфического ядерного рецептора и/или эффекторного белка; Стимулирует синтез ИНФ на уровне транскрипции гена ИНФ, находящегося в неактивном состоянии.

Основные эффекты препаратов интерферонов и их индукторов: Иммуностимулирующий Противовирусный, противомикробный Противоопухолевый Заместительная терапия препаратами ИНФ (при низких уровнях спонтанного или стимулированного ИНФ!)

1. Иммуностимулирующее действие 1. Иммуностимулирующее действие ↑ экспрессии антигенов МНС 1 и 2 классов, рецепторов к цитокинам иммунного распознавания АГ; Активация макрофагально-фагоцитарного звена, ЕК и ЦТЛф в отношении клеток-мишеней; Регуляция пролиферации и функции Th-1/2. ↑ синтеза ИЛ. ↑ синтеза высокоавидных (полноценных) АТ. ↑ уровня секреторного IgA, ↓IgЕ-ответа, ↓ общего числа Эоз, тенденция к нормализации уровня IgM, IgG,.

2. Противовирусное действие 2. Противовирусное действие ИНФ непосредственно не инактивирует вирусы или их НК → индуцирует антивирусное состояние кл-ки, пораженной вирусом Изменяя активность определенных ферментов ↓ репликацию вирусной РНК ↓ синтез вирусных белков на уровне трансляции и транскрипции ↓ сборку и выход вирусных частиц (путём активации олигоаденилатциклазы) → Снижает концентрацию вируса в пораженных тканях Интерферон-зависимое подавление трансляции является губительным как для вируса, так и для клетки-хозяина. 

3. Противоопухолевое действие 3. Противоопухолевое действие Связано с ↓ экспрессии онкогенов ↓ пролиферативной активности ↑ дифференцировки Восстановлением способности к апоптозу Прямым цитолизом ↓ ангиогенеза в опухоли ↓ подвижности опухолевых клеток

Нежелательные реакции препаратов ИНФ: Блокирование продукции эндогенного ИНФ(100%) Антитела (50 %); Лихорадка, миалгии, головная боль, слабость (41%); Диспепсические расстройства (25%); Беспокойство, изменение настроения, депрессия (15 %); Тромбоцито- и гранулоцитопения, анемия, повышение чувствительности к бактериальной инфекции (9 %).

Побочные эффекты  индукторов интерферонов :   1. ↑ температуры тела и артралгия;   2. диспепсия;   3.↓ АД;   4. лейкопения, тромбоцитопения, анемия;   5. ↑ уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Побочные эффекты  индукторов интерферонов :   1. ↑ температуры тела и артралгия;   2. диспепсия;   3.↓ АД;   4. лейкопения, тромбоцитопения, анемия;   5. ↑ уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Противопоказания  1. Беременность и лактация.   2. Тяжелые заболевания печени, почек и крови.   3. Аутоиммунные заболевания.   4. Аллергические заболевания.  

2.1. Препараты, преимущественно стимулирующие Т-систему иммунитета при вирусных, грибковых патогенах, атипичных возбудителях (микоплазмы, хламидии), бактериальных инфекциях с внутриклеточным пребыванием возбудителя (микобактерии) и тканевые формы гельминтов (например, личинки аскариды или трихинеллы), а также при иммунном ответе на опухоли.

Классификация 1. Препараты пептидных гормонов тимуса (α1-тимозина, тимопоэтина или их фрагментов): Тактивин, тималин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, тимомодулин, тимоуровак - комплекс полипептидных фракций из вилочковой железы крупного рогатого скота; Иммунофан (гексапептид: аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин), тимоген (Глютамилтриптофан) – синтетические аналоги. 2. Собственно синтетические препараты: Соединение имидазола – левамизол (2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-имидазо[2,1-b]-тиазол гидрохлорид); Инозин пранобекс (изопринозин, гроприносин). 3. Цитокины - рекомбинантные препараты ИЛ-2: альдеслейкин, ронколейкин.

Механизм действия препаратов тимических гормонов Связываются со специфическими мембранными рецепторами иммунокомпетентных клеток. ↑ концентрацию в их цитоплазме вторичных мессенджеров (цАМФ, ИФ3, ДАГ, Са2+) с последующей передачей сигнала на различные индукторы транскрипции.

Фармакологические эффекты Индуцируют экспрессию рецепторов, АГ на Т-Лф; ↑ миграцию Т-Лф в тимус, их пролиферацию, созревание и дифференцировку; ↑ коэффициент соотношения Th/Ts у больных, не изменяя его у здоровых; ↓ гиперпродукцию ФНО, нормализуют ПОЛ (иммунофан)

Показания к применению препаратов тимусного происхождения: Заболевания с поражением Т-кл-ой системы иммунитета; Некоторые аутоиммунные процессы, лимфопролиферативные заболевания (Тактивин); Аллергические заболевания верхних дыхательных путей (Вилозен) Показания к применению препаратов ИЛ-2: Опухоли, гнойные и септические процессы, травмы

синтетические препараты Инозин пранобекс ↑ дифференцировки Т-Лф, пролиферации Т- и В-Лф; ↑ функциональной активности ЦТ-Лф, ЕК ↑ способности Мф реагировать на хемотоксические факторы; ↑ фагоцитирующей и презентирующей функций Мф;

2.2. Препараты, преимущественно влияющие на В-лимфоциты Заболевания с поражением гуморального иммунитета: при бактериальных инфекциях с внеклеточным пребыванием патогена (стрептококки, стафилококки, эшерихии, синегнойная палочка, протей и др.), а также при полостных протозойных и гельминтных инвазиях.

Классификация 2.2.а. Иммунорегуляторные пептиды: Миелопид (В-активин) - костномозгового происхождения Спленин из селезенки Серамил – синтетический (линейный гексапептид: Leu-Val-Cys-Tyr-Pro-Gln и глицин) 2.2.б. Иммуноглобулиновые препараты: интраглобин, пентаглобин, сандоглобулин; Препараты с повышенным содержанием антител к цитомегаловирусу - цитотект к вирусу гепатита В - гепатотект

Миелопид – комплекс низкомолекулярных пептидов, выделенных из супернатантов КМ 1. Стимулирует продукцию АТ, цитокинов В-Лф Эффекты отдельных пептидов: МП-1 – усиливает АТ образование МП-2 – противоопухолевая активность ЕК МП-3 – стимулирует фагоцитоз Нф, Мон/Мф МП-4 – усиливает дифф-ку клеток в КМ 2. Купирует болевой синдром, действуя на передачу сенсорных сигналов

Механизм действия препаратов иммуноглобулинов – очищенные и концентрированные сывороточные белки γ-глобулиновой фракции. Иммуноглобулины могут быть использованы в качестве Иммуностимулирующих препаратов, Средств заместительной терапии.

Механизмы иммуностимулирующей терапии Восстановление экспрессии и аффинности Fc-рецепторов; Модуляция высвобождения цитокинов (подавление продукции ФНО, ИЛ 1, 2, 8 и 6; стимуляция – ИЛ 10 и т.п); Активация комплементзависимого повреждения АГ; Нейтрализация АГ.

Механизмы заместительной терапии иммуноглобулинами ↑ опсонизирующей, агглютинирующей, преципитирующей, нейтрализующей → бактериолитического эффекта; Способствуют диссоциации отложенных иммунных комплексов; Выводят циркулирующие иммунные комплексы; ↓ продукцию аутоантител.