🗊Презентация противовоспалительные

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Фазы воспалительного процесса и возможные точки приложения ЛС

Медиаторы воспаления, образуемые из фосфолипидов мембран клеток

КЛЮЧЕВЫЕ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА ПРОЛИФЕРАТИВНОГО ВОСПАЛЕНИЯ Th↑/Ts↓ ИЛ2, ИНФγ ИЛ4, ИЛ10, ИЛ11

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА ЭКССУДАТИВНУЮ ФАЗУ ВОСПАЛЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА – НПВС (ингибиторы ЦОГ)

Общие фармакологические эффекты НПВС (ингибиторов ЦОГ: диоксигеназа, изомераза, редуктаза и др.) Неспецифичность противовоспалительного действия; Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий, влияние на агрегацию тр.; Относительно хорошая переносимость; Быстрое развитие эффекта и быстрое выведение из организма; Конкурентное связывание с альбумином сыворотки крови.

Классификация НПВС по активности и химической структуре

Классификация НПВС по активности и химической структуре (продолжение)

Классификация НПВС по активности и химической структуре (продолжение)

ЦОГ2 – индуцибельная образует ПГ, которые ↑ действие других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина); ↑ выход ферментов лизосом; Активируют металлопротеиназы; Участвуют в неоангиогенезе; Стимулируют апоптоз нейронов; ↑ фагоцитарную активность микроглии с последующей гибелью нейронов при болезни Альцгеймера; ↑ мутагенез - являются фактором риска аденокарциномы молочных желез, желудка и прямой кишки; Контроль репродуктивной функции Костное ремоделирование (апоптоз хр. тк-ни)

ЦОГ1 – конституциональная образует ПГ, которые контролируют ЦОГ1 – конституциональная образует ПГ, которые контролируют гастроцитопротекцию, почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение Na+ и воды, функцию тромбоцитов (адгезия, агрегация) активацию макрофагов Вырабатывается синовиальной оболочкой у больных РА ЦОГ3 - образует ноцицептивный нейротрасмиттер спинно-мозговой жидкости и талямуса центральная гипералгезия теплопродукция

Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм ЦОГ-1/ЦОГ-2

Противовоспалительное действие НПВС (через 10-14 дней в высоких дозах!) Противовоспалительное действие НПВС (через 10-14 дней в высоких дозах!) Механизм: ингибирование ЦОГ → ↓ синтеза TxА2, PgF2, PgE2 и PgI2, (в умеренных дозах); ↓ функций нейтрофилов (в больших дозах). Эффекты: АО эффект НПВС обусловлен ↓ эндопероксидов (PgG2 и PgН2 ); ↓ перекисного окисления липидов (НПВС связываясь с SH- группами цистеина мембр. белка →↓ вход Сa2+ и тормозят ПОЛ в клеточных и субклеточных мембранах); → стабилизация мембран: лизосомальных→↓ выхода ферментов и ↓ повреждение клеточных структур); ТК →↓ дегрануляцию ТК и выход из них БАВ;

Противовоспалительное действие НПВС связано c: (продолжение) ↓ образования макроэргов в процессах окислительного фосфорилирования и гликолиза →↓ энергообеспечения; Антагонизм с медиаторами воспаления: ↓ акт-ть ферментов участвующих в синтезе гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов → ↓ секреции хемокинов блокируют рецепторы гистамина и серотонина ↓ синтеза и экспрессии молекул клеточной адгезии →↓ локомоторной функции лейкоцитов; ↓ адгезии тромбоцитов и нейтрофилов → ↓ высвобождения из них провоспалительных факторов;

Влияние НПВС на процессы пролиферации Снижают активность фибробластов (синтез коллагена): Нарушают энергообеспечение пролифера- тивных процессов

Анальгезирующий эффект (через 20-40 мин в умеренных дозах при слабых и умеренных болях, локализованных в опорно-двигательном аппарате, головные, зубные, травматические) Локальный эффект: Метилсалицилат (Пикарил-линимент, реоневрол), салициловая кислота (Випросал, камфоцин) и др.; ↑ образования NO, активация ГЦ-азы, активности К+-каналов Системный эффект: Периферический компонент (трансдукция): стабилизируя мембраны →↓ число активных р-ов; ↑ порог болевой чувствительности рецепторов; ↓ активность протеолитических ферментов; Ограничение экссудации (через 5-7 сут) с последующим ↓ сдавливания болевых окончаний экссудатом.

АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТ Центральный компонент (модуляция, центральная трасмиссия) Уменьшение образования Pg-Е2 в структурах спинного и головного мозга; ↓ проведение болевых импульсов по ноцицептивным проводящим путям спинного мозга: ↓ деполяризацию мембран посредством угнетения ионных каналов и/или изменяют конфигурации G–протеина). Контролируют уровень 5-НТ, НА, триптофана, субстанции Р и др. нейротрасмиттеров; ↑ блокаду NMDA рецепторов глутаминовой кислоты ↑ освобождение эндорфинов и ↑ тормозящее влияние околоводопроводного серого вещества на трансмиссию ноцицептивной импульсации;

Жаропонижающий эффект (через 20-40 мин в умеренных дозах) Периферический компонент ↓ синтез фагоцитами эндогенных пирогенов (ИЛ-1,6, ФНО-α и др). Расширяют сосуды кожи, ↑ потоотделение → ↑ теплоотдачу. Центральный компонент Ингибируя ЦОГ, ↓ синтез Pg-Е1 и Pg -F2 , НА и 5-НТ в ЦНС и восстанавливают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции → равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи в нейронах преоптической области гипоталамуса.

Антиагрегационный эффект TxA2/PgI2 Антиагрегационный эффект TxA2/PgI2 Ингибируя ЦОГ1 в тромбоцитах →↓синтез TxA2. ЦОГ2 нарушают синтез Pgi2 → Селективные ингибиторы не обладают антиагрегационным эффектом! Иммуносупрессивный эффект опосредованный (через 3 мес) Затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с АГ ↓ расщепление плохо растворимых АГ ↓ синтез цитокинов (ИЛ-1,6,8, ИНФ-γ, ФНО-α), РФ, комплемента и молекул адгезии.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НПВС ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НПВС заболевания опорно-двигатель ного аппарата, ревматические и неревматические. Его травматические повреждения Неврологические заболевания воспалительной и травматической природы (миалгии, невралгии)

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ «Молчащие» гастропатии: язвы с ЖК кровотечениями, риск рака желудка (амидопирин, анальгин - образование канцерогенных соединений) с малой вероятностью: метамизол натрий < диклофенак < амидопирин < ибупрофен. Со средней: бутадион < напроксен < пироксикам. С большой : индометацин < ацетилсалициловая кислота. ПГ в слизистой желудка регулируют: цитопротекцию: состав фосфолипидов, гликопротеинов, гликолипидов эпителиальных клеток; микроциркуляцию; карбоангидразный механизм секреции HCl Снижение содержания ПГ в слизистой желудка сопровождается: а) повышением кислотности и переваривающей способности желудочного сока; б) дезорганизацией желудочного «сурфактанта»

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ Гематологические нарушения - цитопении: агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения. Кожные реакции - любые. Нефропатии: полиурия, как проявления тубуло-интерстициального нефрита ; ↓ клубочковой фильтрации с задержкой жидкости → отеки, ↑ АД Поражение печени. Психические и неврологические нарушения: заторможенность, сонливость, головная боль, депрессия Пролонгация беременности и замедление родов PgF2 и PgE2 Идиосинкразия «аспириновая астма», ангионевротический отек, анафилактический шок, синдром Рея – гепатогенная энцефалопатия (аспирин): нарушается в митохондриях β-окисление ЖК, ↑ аммиак и др. продукты →токсическое д-е на мозг

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЛИФЕРАТИВНУЮ ФАЗУ ВОСПАЛЕНИЯ БАЗИСНЫЕ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Общие фармакологические эффекты базисных средств Влияние на воспалительный процесс, опосредованное через патогенетические факторы иммунного звена воспаления (иммуносупрессия); ↓ пролиферацию синовиоцитов и Фб ↓ развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов; Медленное развитие терапевтического эффекта (латентный период не менее 1-3 мес); Длительное сохранение признаков улучшения (несколько месяцев после отмены).

Базисные противовоспалительные средства (классификация) Нарушающие функции макрофагов: Препараты золота: ауранофин (триэтилфосфин золота), ауротиомалат натрия (тауредон) и кризанол. Производные-4 аминохинолина: Хлорохин (делагил, хингамин), гидроксихлорохин (плаквенил). Анти ФНО-α: МКА: Инфликсимаб (ремикейд), адалимумаб (хумира), голимумаб Блокаторы рецепторов: : Этанерсепт, онерсепт Блокатор рецепторов ИЛ-1: Анакинра (кинерет) ↓ синтез ИЛ-1: Диацереин (артрокер) Блокатор рецепторов ИЛ-6: Тоцилизумаб (актемра)

Базисные противовоспалительные средства Нарушающие преимущественно функции В-лимфоцитов: МКА к CD20+: Ритуксимаб (мабтера, ритуксан) Производное пенициллина Пеницилламин (купренил). Т-лимфоцитов: Абатацепт предотвращает взаимодействие CD80 CD86 р-ры АПК с CD28 р-ми Т-Лф Неспецифические ингибиторы: Цитостатики: Лефлуномид (арава), циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн. Салазосульфаниламиды: Салазопиридазин, салазосульфапиридин.

ПРЕПАРАТЫ СОЛЕЙ ЗОЛОТА ПРЕПАРАТЫ СОЛЕЙ ЗОЛОТА Механизм действия Связываются с HLA-DR рецепторами Мф→ изменяют их функции Эффекты: ↓ захват АГ и высвобождение ИЛ-1, 6 и ФНО-α Мф →↓ митогенез Лф и продукцию Ig (РФ) В-Лф; ↓ активность и высвобождение лизосом. ферментов; ↓ С3 компонента комплемента и активацию Нф, Мон/Мф; ↓ разрушение хряща, образование костных эрозий Нежелательные эффекты: Аллергические реакции (кожные высыпания, конъюктивит) Эксфолиативный дерматит и некролизис. Протеинурия и нефротический синдром/энтероколиты Цитопения

ПРЕПАРАТЫ ХИНОЛИНОВОГО РЯДА ПРЕПАРАТЫ ХИНОЛИНОВОГО РЯДА Фармакодинамика. Подавляют активность нуклеиновых кислот иммунокомпетентых клеток, преимущественно Мф: Нарушают процесс расщепления и презентации АГ ↓ продукцию ИЛ-1 → ↓ активацию Лф Угнетают хемотаксис лейкоцитов Стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны Изменяют активность ряда ферментов Нежелательные эффекты ↓ секреции желудочного сока Кератопатия, ретинопатия Цитопения, миопатия, Гипогликемия Показания Ревматоидный ювенильный артрит, Системная красная волчанка, Заболевания кожи, вызванные или усугублённые солнечным светом,

Антагонисты ФНО-α МКА: Инфликсимаб (ремикейд), адалимумаб (хумпра) Блокаторы рецепторов: Этанерсепт, онерсепт Механизм - образует устойчивое соединение с растворимой и трансмембранной формами человеческого ФНО-альфа -активация комплемента и Bcl2→апоптоз Эффекты - угнетают Синтез провоспалительных цитокинов Активность коллагеназы, др. металлопротеиназ Резорбцию костной ткани Ангиогенез Пролиферацию фибробластов Нежелательные реакции: Лихорадка Головная боль Сыпь уртикарная Активация старых очагов туберкулеза

Д-ПЕНИЦИЛЛАМИН Д-ПЕНИЦИЛЛАМИН Фармакодинамика Образуя комплексные соединения с Fe, Cu ↓ их каталитическую активность → антиоксидантное действие ↓ продукцию Ig В-Лф →↓ титры РФ и ЦИК ↓образование АГ коллагеновой структуры Изменяет соотношение водорастворимого и фибриллярного коллагена Нежелательные эффекты Подавляет заживление ран Цитопении Анорексия, тошнота, потеря вкуса Гиперплазия молочных желез Аллопеция, протеинурия Психические нарушения Показания Болезнь Вильсона-Кановалова Ревматоидные заболевания

СУЛЬФАПРЕПАРАТЫ (сульфаниламидный препарат + 5-аминосалициловая кислота) Фармакодинамика ↓ метаболизм арахидоновой кислоты по ЦОГ- и ЛОГ- путям ↓ синтез ФАТ ↓ образование ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-2 ↓ основные функции Нф Нежелательные эффекты Диспепсические расстройства, интерстициальный нефрит Аллергические реакции Гемолитическая анемия Показания неспецифический язвенный колит; болезнь Крона; ревматоидный артрит; аллопеция

ЦИТОСТАТИКИ ЦИТОСТАТИКИ Фармакодинамика Нарушают синтез нуклеиновых кислот в иммуннокомпетентных клетках, Фб, Хц, синовиальных клетках. Нежелательные эффекты Цитопении Диспепсические явления, ульцерогенное действие Аллопеция Органотоксичность Мутагенез, канцерогенез, тератогенность

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБЕ ФАЗЫ ВОСПАЛЕНИЯ СТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Препараты глюкокортикостероидов (кортизон, гидрокортизон и их синтетические аналоги - преднизолон, дексаметазон и др.) Высокоэффективны при любом типе воспаления независимо от его причины, угнетают и ранние, и поздние проявления воспаления Механизм Изменяют функциональную активность гистонов, экспрессию генетической информации в иммунокомпетентных клетках

Противовоспалительные эффекты ГКС физиологических концентраций 1. Модулируют селекцию Th1 /Th2 2. Регулируют секрецию цитокинов и : ↓ Th1-тип иммунного ответа (ИЛ-2, ФНО-α) ↑ Стимулируют Th2-тип иммунного ответа (ИЛ-4)

↑ синтез липокортина → ↓ ФЛ-А2; ↓ экспрессию гена ЦОГ2; ↓ продукцию медиаторов воспаления: ФАТ, ЛТ, простагландины, гистамин, брадикинин; ↓ проницаемость сосудов и ↑ их тонус →↓ экссудацию ↓ экспрессию ELAM-1 и ICAM-1; ↓ пролиферацию и рекрутирование воспалительных кл-ок Изменяют функциональную активность ЛК, ЭК - ↓ хемотаксис и бактерицидность фагоцитов, секрецию ими нейтральных протеаз, не влияя на их фагоцитарную активность ↓ активацию и синтез компонентов комплемента, металлопротеиназ

ЭФФЕКТЫ в отношении поздних проявлений воспаления ↓ распознавание АГ, ↓ активацию Лф и АПК, ↓ рециркуляцию Лф ↓ пролиферацию иммунокомпетентных клеток, дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, ↓ образование АТ и ЕК, ↓ продукцию Лф-х цитокинов и экспрессию цитокиновых рецепторов. ↑ апоптоз Т- и В-лимфоцитов ↓ пролиферацию фибробластов и процессов грануляции и образования рубцовой ткани ↓ скорость заживления ран