🗊Презентация Противовоспалительные лекарственные средства

«У человека три главных врага – лихорадка, голод и война» «У человека три главных врага – лихорадка, голод и война» Ослер

Классификация противовоспалительных ЛС НПВС Стероидные противовоспалительные ЛС- глюкокортикостероиды Базисные, медленно действующие противовоспалительные ЛС

Историческая справка Многим народам издавна были известны лечебные свойства ивовой коры В середине ХVIII века преп. Эдмунд Стоун представил президенту Лондонского королевского общества отчёт «об исцелении горячки ивовой корой», действующим веществом которой оказался гликозид салицин (Salix-ива), обладающий жаропонижающим действием В 1875 г. для лечения ревматизма был применен салицилат натрия, вскоре обнаружили его урикозурическое действие и препарат стали применять при подагре. 1853г. Гоффман, работавший в компании «Байер», синтезировал ацетилсалициловую кислоту 1899г. Дрезер ввел её в употребление под названием аспирин Природные салицилаты вскоре были вытеснены с рынка более дешёвыми синтетическими

Фармакологические эффекты НПВС Анальгезирующий (снижение болевой чувствительности нейронов, нарушение проведения импульсов на уровне спинного мозга, активация опиоидных рецепторов) Жаропонижающий (уменьшение синтеза простагландина Е2 в области преоптических ядер гипоталамуса → ↓цАМФ в ядрах → снижение температуры тела до нормы, вследствие ↓ теплопродукции и ↑ теплоотдачи) Противовоспалительный (уменьшение синтеза простагландинов → стабилизация мембран лизосом, торможение активации нейтрофилов, нарушение высвобождения из них медиаторов воспаления. Влияют на фазы экссудации и пролиферации и оказывают симптоматическое действие) Антиагрегационный (↓синтеза проагрегационного агента тромбоксана А2 → ↓агрегации тромбоцитов )

Концепция двух изоформ ЦОГ (Vane и соавт.1994) Физиологические Медиаторы воспаления Стимулы (ИЛ-1, ФНО) Активность ЦОГ-1 Экспрессия ЦОГ-2 PGE2 PGI2 TXA2 PGE2 Гастропротекция Воспаление Функция тромбоцитов Функция почек Регуляция микроциркуляции Лихорадка Отек Покраснение Нарушение функции

«Новая» классификация НПВС с учетом селективности в отношении ингибиции изоформ ЦОГ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 (аспирин в низких дозах) СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-3 (парацетамол). НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ (большинство НПВС) СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (мелоксикам, набуметон, этодолак, нимесулид) ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб)

Другие способы преодоления гастротоксичности НПВС ◙ ГАСТРОЦИТОПРОТЕКЦИЯ Заместительная терапия синтетическими аналогами простагландина Е. Мизопростол (800 мкг/сут в 4 приёма) показал высокую эффективность в лечении НПВС-индуцированных гастропатий (исследование MUCOSA). Артротек=мизопростол+диклофенак. Недостатки: неудобная схема, системные НЛР, высокая стоимость ◙ МОНОТЕРАПИЯ НЕВСАСЫВАЮЩИМИСЯ АНТАЦИДАМИ (маалокс) И СУКРАЛЬФАТОМ Эффект незначительный и только симптоматический. ◙ ИЗМЕНЕНИЕ ТАКТИКИ ПРИЕМА НПВС (снижение дозы, изменение пути введения, кишечнорастворимых лек. формы) ◙ ПРИМЕНЕНИЕ ЦОГ-2 СЕЛЕКТИВНЫХ ЛС

Побочные эффекты НПВС

Селективные ингибиторы ЦОГ-2- решение проблемы безопасности НПВС? Длительное применение селективных ингибитров ЦОГ-2 может приводить к значительному риску сердечно-сосудистых осложнений (ХСН, ОИМ - рофекоксиб), вероятно обусловленному дисбалансом между простациклином и тромбоксаном в сторону увеличения синтеза последнего и повышения агрегации. Эти ЛС не рекомендуют пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, возможна их комбинация с низкими дозами аспирина. Из 919 больных длительно принимавших Целекоксиб у 9 развилась ОПН (WHO, 2000) Селективные ингибиторы ЦОГ-2 задерживают заживление язв желудка (Scrip, 2001) Распространенность обратимого бесплодия среди женщин, принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2 в 2 раза выше, чем в общей популяции (Scrip, 2001)

Высокоселективные НПВС ЦОГ-2 (коксибы) Несколько высокоселективных НПВС были выведены с рынка из-за неблагоприятных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы: рофекоксиб (Vioxx, Merck & Co) в 2004 г. вальдекоксиб (Bextra, Searle) в 2005 г.

Выбор препарата для купирования болевого синдрома Для эффективного купирования болевого синдрома препарат должен обладать следующими качествами: Обратимо ингибировать циклооксигеназу Оказывать быстрое анальгетическое действие Иметь невысокий риск возникновения нежелательных реакций и осложнений в месте введения Иметь различные формы выпуска и дозировки, обеспечивая удобство применения и гибкость дозирования Данным критериями полностью отвечает препарат лорноксикам (Ксефокам)

Ксефокам - описание

Обзор фармакокинетики различных форм препарата Ксефокам

Ксефокам - показания к применению

Ксефокам (лорноксикам) - характеристики Мощный, сбалансированный ингибитор ЦОГ-1/ЦОГ-2 Все формы препарата Ксефокам быстро абсорбируются и имеют равную биодоступность, таким образом, нет необходимости в корректировке дозы при переключении с инъекционной терапии на пероральную форму Имеет короткий период полувыведения - исключает накопление в плазме, снижая риск дозозависимых побочных реакций

Ксефокам (лорноксикам) - характеристики Удобен в применении у лиц пожилого возраста с сохраненной функцией почек и печени, т.к. при этом не требуется проводить корректировку дозы Имеет выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие Ксефокам Рапид более быстро всасывается по сравнению со стандартными таблетками – возможность быстрого купирования боли при необходимости

Ксефокам Рапид – быстродействующая форма Ксефокама В быстровысвобождаемой форме Ксефокам Рапид лорноксикам заключен в гранулы, содержащие бикарбонат натрия, которые создают слабощелочное микроокружение в желудке и способствуют скорейшему растворению

Ксефокам рапид действует также быстро, как в/м инъекция

Различная чувствительность (возможно генетически детерминированная) к действию НПВП Полиморфизм Р450 на фармакокинетику Диклофенак натрия -24% Метамизол – 2 – 4 % Лорноксикам – 1 – 2 % - т.е. лишь 1- 2% пациентов могут быть не чувствительны к действию препарата

Нейробион – комплексный препарат витаминов группы В Содержит три нейротропных витамина группы В (В1, В6, В12) и в ампулах, и в таблетках – возможность ступенчатой терапии Оптимальные дозировки витаминов группы В, обеспечивающие выраженное анальгетическое действие Ампулы не содержат лидокаин – можно применять у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью, у пациентов пожилого возраста Нейробион – препарат, производимый всемирно известным производителем – немецкой компанией Мерк, был первым комбинированным препаратом витаминов группы В (продается с 1961 г.), продается в 67 странах мира – длительный опыт применения является гарантией высокой эффективности и благоприятного профиля безопасности

Сочетание Ксефокама и Нейробиона при боли в спине Усиление анальгетического эффекта по сравнению с монотерапией Более быстрое наступление эффекта по сравнению с монотерапией

Комплекс внутриклеточных реакций и механизмов, направленных на предупреждение нейронального повреждения и гибели клеток. Включает в себя активацию антиоксидантных ферментов, деактивацию каспаз, нормализацию энергетического метаболизма и др. Комплекс внутриклеточных реакций и механизмов, направленных на предупреждение нейронального повреждения и гибели клеток. Включает в себя активацию антиоксидантных ферментов, деактивацию каспаз, нормализацию энергетического метаболизма и др.

Клеточная мембрана представляет собой двойной слой (бислой) молекул класса липидов, большинство из которых представляет собой так называемые сложные липиды — фосфолипиды Клеточная мембрана представляет собой двойной слой (бислой) молекул класса липидов, большинство из которых представляет собой так называемые сложные липиды — фосфолипиды В зависимости от входящего в их состав многоатомного спирта принято делить фосфолипиды на три группы: глицерофосфолипиды — содержат остаток глицерина фосфатидилхолины (лецитины) фосфосфинголипиды — содержат остаток сфингозина сфингомиелины фосфоинозитиды — содержат остаток инозитола фосфатидилинозитол

Фосфолипаза А2 – фермент семейства фосфолипаз, который расщепляет фосфолипиды мембран и делает мембраны проницаемыми для ионов. Этот фермент активируется ионами кальция. Активация этого фермента в условиях гипоксии приводит к разрушению фосфолипидов мембран митохондрий, в результате они не способны синтезировать АТФ. Клетка, содержащая такие митохондрии, уже не жизнеспособна. Гидролиз фосфолипазой липидов мембран сопровождается накоплением свободных жирных кислот, которые в дальнейшем вовлекаются в процессы перекисного окисления липидов и образования медиаторов воспаления Фосфолипаза А2 – фермент семейства фосфолипаз, который расщепляет фосфолипиды мембран и делает мембраны проницаемыми для ионов. Этот фермент активируется ионами кальция. Активация этого фермента в условиях гипоксии приводит к разрушению фосфолипидов мембран митохондрий, в результате они не способны синтезировать АТФ. Клетка, содержащая такие митохондрии, уже не жизнеспособна. Гидролиз фосфолипазой липидов мембран сопровождается накоплением свободных жирных кислот, которые в дальнейшем вовлекаются в процессы перекисного окисления липидов и образования медиаторов воспаления

В экспериментах было показано, что цитиколин снижает активность фосфолипазы А2 и уменьшает высвобождение свободных жирных кислот в условиях гипоксии В экспериментах было показано, что цитиколин снижает активность фосфолипазы А2 и уменьшает высвобождение свободных жирных кислот в условиях гипоксии На основании этих характеристик цитиколин считается неспецифическим ингибитором фосфолипазы A2 на внутриклеточном уровне

Na/K АТФ-аза – фермент семейства транспортных АТФаз, находится в клеточной мембране. Основное назначение — поддерживать клеточный потенциал и регулировать клеточный объём. Она изнутри клетки «забирает» ионы Na+, затем расщепляет молекулу АТФ и присоединяет к себе фосфат. Далее «выбрасывает» ионы Na+ из клетки и забирает ионы K+ из внешней среды внутрь клетки Na/K АТФ-аза – фермент семейства транспортных АТФаз, находится в клеточной мембране. Основное назначение — поддерживать клеточный потенциал и регулировать клеточный объём. Она изнутри клетки «забирает» ионы Na+, затем расщепляет молекулу АТФ и присоединяет к себе фосфат. Далее «выбрасывает» ионы Na+ из клетки и забирает ионы K+ из внешней среды внутрь клетки Митохондриальная АТФ-аза – фермент, осуществляющий превра-щение АДФ в АТФ в митохондриях При гипоксии происходит угнетение работы этих ферментов, что ведет к нарушению реализации многочи-сленных клеточных функций и процессов нормального функциони-рования клеток

В экспериментах было показано, что цитиколин восстанавливает активность митохондриальной АТФ-азы и мембранной Na+/K+ АТФ-азы, что приводит к подавлению активации фосфолипазы А2 в условиях гипоксии В экспериментах было показано, что цитиколин восстанавливает активность митохондриальной АТФ-азы и мембранной Na+/K+ АТФ-азы, что приводит к подавлению активации фосфолипазы А2 в условиях гипоксии

Нейротрансмиттеры – биологически актив-ные химические вещества, посредством которых осуществляется передача электри-ческого импульса от нервной клетки через синаптическое пространство между нейро-нами через специфические рецепторы Нейротрансмиттеры – биологически актив-ные химические вещества, посредством которых осуществляется передача электри-ческого импульса от нервной клетки через синаптическое пространство между нейро-нами через специфические рецепторы Основные нейромедиаторы: ГАМК, глицин вызывают «тормозящее» воздействие на нейроны, уменьшают выделение из нейронов «возбуждающих» аминокислот Глутамат - один из важных представителей класса «возбуждающих аминокислот». Играют важную роль в процессах эксайтотоксичности и гибели нейронов при гипоксии, а также участвуют в процессах памяти и обучения Дофамин – стимулирующий нейромедиа-тор, участвует в когнитивных процессах (внимание), движении и эмоциях

В эксперименте было показано, что цитиколин, введенный за 1 час перед ишемией, значительно снижает уровень внеклеточного глутамата в головном мозге в течение 6 часов после ишемии В эксперименте было показано, что цитиколин, введенный за 1 час перед ишемией, значительно снижает уровень внеклеточного глутамата в головном мозге в течение 6 часов после ишемии

Цитиколин повышает плотность связывания рецепторов NMDA и AMPA вокруг зоны поражения через 28 дней после фототромботического инсульта у крыс и улучшает неврологический исход Цитиколин повышает плотность связывания рецепторов NMDA и AMPA вокруг зоны поражения через 28 дней после фототромботического инсульта у крыс и улучшает неврологический исход Таким образом, цитиколни модулирует работу глутаматных рецепторов

Цитиколин увеличивает уровень дофамина, выступая в роли агониста дофаминовых рецепторов Цитиколин увеличивает уровень дофамина, выступая в роли агониста дофаминовых рецепторов Цитиколин также увеличивает уровень норадреналина и серотонина в коре, полосатом теле и гиппокампе Цитиколин оказывает центральную холинергическую активацию, которая лежит в основе его сердечно-сосудистых и метаболических эффектов Также показано влияние цитиколина на опиоидные и ГАМК-рецепторы

В экспериментах было показано, что: В экспериментах было показано, что: Цитиколин снижает ЧСС, что может быть обусловлено усилением м-холинергической передачи в проводящей системе сердца Цитиколин повышает АД вследствие активации н-холинорецепторов симпато-адреналовой системы с повышением концентрации в плазме катехоламинов (норадреналин) и вазопрессина, а также вследствие стимуляции α-адренорецепторов Таким образом, сердечно-сосудистые эффекты цитиколина обусловлены влиянием как на периферическую холинергическую, так и адренергическую передачу

Сиртуин1 (sirtuin, silent information regulator, SIRT1) – сигнальный белок, участвующий в координации различных гормональных сетей, регуляторных белков и других генов, помогающих поддерживать нормальное состояние клетки Сиртуин1 (sirtuin, silent information regulator, SIRT1) – сигнальный белок, участвующий в координации различных гормональных сетей, регуляторных белков и других генов, помогающих поддерживать нормальное состояние клетки

Цитиколин увеличивает уровень SIRT1 не только в нейронах, но и в периферических клетках крови, таких как мононуклеары (моноциты, лимфоциты, плазматические клетки) Цитиколин увеличивает уровень SIRT1 не только в нейронах, но и в периферических клетках крови, таких как мононуклеары (моноциты, лимфоциты, плазматические клетки) Таким образом, цитиколин является первым препаратом, в отношении которого показан позитивный эффект на продукцию SIRT1, во многом объясняющий его нейропротективные свойства

Фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) – сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе) Фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) – сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе)

На 14-й день после экспериментального инсульта лечение цитиколином приводит к увеличению экспрессии VEGF в периинфарктной зоне по сравнению с контролем На 14-й день после экспериментального инсульта лечение цитиколином приводит к увеличению экспрессии VEGF в периинфарктной зоне по сравнению с контролем Таким образом, цитиколин усиливает ангиогенез, параллельно уменьшая объем инфаркта и улучшая функциональный исход после инсульта

После 10 мин терапии цитиколином отмечалось 2-х и 3-х кратное увеличение экспрессии pERK 1 и 2 соответственно в сравнении с контролем После 10 мин терапии цитиколином отмечалось 2-х и 3-х кратное увеличение экспрессии pERK 1 и 2 соответственно в сравнении с контролем Цитиколин также увеличивает фосфорилирование IRS-1 параллельно с активацией эндотелиальных клеток и увеличением васкуляризации при модели ишемии в сравнении с контролем

Острый период инсульта Острый период инсульта Острый период ЧМТ Когнитивные нарушения

ЦИТИКОЛИН

КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Первое крупное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по цитиколину Первое крупное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по цитиколину 272 пациента из 64 центров Японии с острым ишемическим инсультом Схема терапии: Цераксон в/в или плацебо 1г/сут в течение 14 дней Критерии эффективности: восстановление сознания, общее улучшение состояния, общая польза терапии

Сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 259 пациентов из США с острым ишемическим инсультом в течение первых 24 ч от начала развития заболевания были разделены на 4 группы Схема терапии: Цераксон per os 500, 1000 и 2000 мг/сут или плацебо в течение 6 недель с последующим наблюдением еще в течение 6 недель Критерии эффективности (исходно, через 6 недель, через 12 недель): Первичные точки: Индекс Бартел через 12 недель Вторичные точки: шкала NIH, шкала Рэнкина, MMSE, длительность пребывания в стационаре, смертность

Мультицентрвое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Мультицентрвое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 394 пациента (ср. возраст 71 год) из 31 центра США с острым ишемическим инсультом в течение первых 24 ч от начала развития заболевания были разделены на 2 группы: группа цитиколин (n=127), и плацебо (n=267) Схема терапии: Цераксон per os 500 мг/сут или плацебо в течение 6 недель с последующим наблюдением еще в течение 6 недель Критерии эффективности (исходно, через 6 недель, через 12 недель): Первичные точки: Индекс Бартел через 12 недель Вторичные точки: шкала NIH, шкала Рэнкина, смертность

Мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы Мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы 899 пациентов (ср. возраст 71 год) из 118 центров США с острым ишемическим инсультом умеренной или тяжелой степени в течение первых 24 ч от начала развития заболевания были разделены на 2 группы: группа цитиколин (n=453), и плацебо (n=446) Схема терапии: Цераксон per os 2000 мг/сут или плацебо в течение 6 недель с последующим наблюдением еще в течение 6 недель Критерии эффективности (исходно, через 6 недель, через 12 недель): Первичные точки: пропорция пациентов с улучшением по шкале NIH на 7 или более баллов через 12 недель Вторичные точки: показатели неврологических функций и объема очага поражения в группах к концу исследования

По результатам каждого из проведенных исследований была проведена оценка объема очага поражения в динамике методом дифузионно-взвешенной МРТ в группах в зависимости от исходной тяжести состояния пациентов по шкале NIH По результатам каждого из проведенных исследований была проведена оценка объема очага поражения в динамике методом дифузионно-взвешенной МРТ в группах в зависимости от исходной тяжести состояния пациентов по шкале NIH Высчитывался процент пациентов с уменьшением объема поражения, а также определялся процент увеличения объема поражения через 12 недель

Оценивалась эффективность цитиколина per os у пациентов с ишемическим инсультом Оценивалась эффективность цитиколина per os у пациентов с ишемическим инсультом Общее количество пациентов - 1652 Дозировки цитиколина: 500 - 2000 мг Длительность терапии: 6 недель Оценка результатов: через 12 недель Эффективность цитиколина: неоднозначные результаты в отношении эффективности препарата в улучшении исходов у пациентов. Отмечена тенденция к улучшению прогноза, а также положительная динамика при анализе подгрупп Безопасность цитиколина: удовлетворительная, сопоставима с плацебо

Цераксон – безопасный и эффективный препарат для лечения пациентов с первичным внутримозговым кровоизлиянием, в связи с чем его целесообразно назначать пациентам с клиническими признаками, указывающими на инсульт, еще до проведения методов нейровизуализации, т.е. на самом раннем госпитальном или даже догоспитальном этапе Цераксон – безопасный и эффективный препарат для лечения пациентов с первичным внутримозговым кровоизлиянием, в связи с чем его целесообразно назначать пациентам с клиническими признаками, указывающими на инсульт, еще до проведения методов нейровизуализации, т.е. на самом раннем госпитальном или даже догоспитальном этапе

Результаты мета-анализов свидетельствуют о благоприятном и выраженном влиянии препарата, с абсолютным снижением отдаленной инвалидизации и смертности на 10-12% - абсолютное снижение отдаленной инвалидизации и смертности 57% на цитиколине и 67,5% на плацебо (p<0,00001) Результаты мета-анализов свидетельствуют о благоприятном и выраженном влиянии препарата, с абсолютным снижением отдаленной инвалидизации и смертности на 10-12% - абсолютное снижение отдаленной инвалидизации и смертности 57% на цитиколине и 67,5% на плацебо (p<0,00001) Цитиколин показывает достоверное уменьшение размера инфаркта мозга через 3 мес, причем наиболее выраженный эффект был отмечен для дозировки 2000 мг Цитиколин улучшает неврологический, функциональный и глобальный исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом и не вызывает серьезных проблем с безопасностью и переносимостью