🗊Презентация Клиническая фармакология противовирусных средств

Клиническая фармакология противовирусных средств Тюменский медицинский университет Кафедра клинической фармакологии к.м.н., доц., врач высшей категории Вешкурцева И.М.

Классификация ПВС Противогриппозные Противогерпетические Противоцитомегаловирусные Препараты расширенного действия Антиретровирусные

Грипп и ОРЗ. Актуальность Ежегодно в мире заболевает до 100 млн. человек, 4 миллиона из которых умирают WHO. 2002. Взрослые болеют ОРЗ и гриппом в среднем 1-2 раза в год Практически все дети переносят ОРЗ ежегодно – большинство 2-3 раза в год Грипп и ОРВИ занимают первое место по частоте и количеству случаев в мире и составляют 95% всех инфекционных заболеваний. В России ежегодно регистрируют от 27,3 до 41,2 млн. заболевших гриппом и другими ОРВИ. Ежегодно в столице регистрируется от 2,5 до 3 млн. больных гриппом и ОРВИ.

Заболеть рискует каждый! В России каждый год 30 млн. заболевших гриппом и другими ОРВИ

Историческая справка

Вторичные осложнения гриппа (на 1000 случаев)

Осложнения гриппа

Этиологическая структура ОРВИ . Известно более 200 видов возбудителей ОРВИ Jefferson T., et all., 2010

Лечение ОРВИ и гриппа

Противовирусная терапия при гриппе: рекомендации CDC (Центр по контролю и предупреждению заболеваний, США)

Показания к назначению ПВС при гриппе Вероятный или подтвержденный диагноз гриппа + Госпитализация в связи с гриппом Тяжелое, осложненное течение гриппа, быстрое прогрессирующее течение Амбулаторные пациенты с ФР развития осложнений:

Группы высокого риска по развитию осложнений Дети в возрасте до 5 лет (особенно до 2 лет) Взрослые старше 64 лет Беременные женщины и п/родовый период (2 нед) Больные с иммунодефицитом Лица с хроническими заболеваниями, включая болезни сердца (ХСН), легких (астма), почек, печени, крови, нейромышечные, и метаболические (диабет) заболевания. Ожирение (ИМТ > 40) Резиденты домов престарелых/домов длительного ухода

Цели терапии: ↓ продолжительности симптомов на 1-2 дня ↓ числа госпитализаций и развития осложнений (пневмонии) ↓ тяжести заболевания и летальности у госпитализированных пациентов Лечение должно назначаться в как можно более ранние сроки с момента появления симптомов (< 48 ч)

Показания к профилактическому применению ПВП Профилактика после контакта: Рутинно не рекомендуется Группы для профилактики (длительность 7-10 дней): Высокий риск осложнений гриппа (если не вакцинированы или в теч. 2 нед. после вакцинации) лица с выраженной иммуносупрессией Лица, находящиеся в домах длительного ухода

Показания к профилактическому применению ПВП Профилактика у неконтактных лиц: Только лица с высоким риском развития осложнений гриппа и невозможности другой защиты Проводится в течение всего периода повышенного риска (подъема заболеваемости, эпидемии)

Этапы синтеза вирионов и механизм действия ПВС 1. Внеклеточные вирионы – левамизол, оксолин 2. Адсорбция - арбидол 3. Проникновение в клетку 4. «Раздевание» – Ремантадин, Амантадин 5. Синтез вирусных НК – ацикловир, рибавирин, фамцикловир 6. Синтез вирусных белков – Интерфероны, ингибиторы протеаз (АКК и др) Сборка Выход потомства вирионов – Ингибиторы нейроминидазы

Блокаторы М2-каналов Нарушают проникновение вирусов в клетки и ингибируют репликацию вируса Активны в отношении вируса гриппа А, вируса клещевого энцефалита Амантадин Римантадин (Альгирем) – основной препарат, НО! Резистентность – до 60-90% (Н3N2); В США из-за резистентности запрещен д/профилактики и лечения

Ингибиторы нейраминидазы – останавливают репликацию вируса и защищает клетки от распространения заражения

Механизм действия ИН ИН конкурентно и избирательно ингибируют  нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В Нейраминидаза - фермент, катализирующий процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме Снижают их устойчивости к цидному действию слизистой оболочки ДП Препятствуют развитию местной воспалительной реакции, снижают системные проявления инфекции

Ингибиторы нейроаминидазы (ИН) Активны в отношении вируса гриппа А и В Осельтамивир (Тамифлю) – перорально –с 1 года Профилактика – 0,075/сут – 7-10 дней* Лечение – 0,075-0,15 х 2 р/сут – 5 дней** Занамивир (Реленза) – ингаляционно Профилактика – 2 ингаляции/сут – 7-10 дней* Лечение – 2 ингаляции х 2 р/сут – 5 дней** * При вспышке в домах длительного ухода – min 2 недели, ** При тяжелом течении возможно увеличение продолжительности до 10 дней и более

Данные ВОЗ по чувствительности циркулирующих штаммов вирусов гриппа в сезоне 2012-2013гг.

Клиническая фармакология ИН

Тамифлю сокращает длительность заболевания на 37% (при начале терапии в первые 24 часа заболевания)

Профиль безопасности ИН

Резистентность 2008-2009 годы В сезоне 2007\2008 был выявлен определенный уровень естественной резистентности у некоторых штаммов подтипа A(H1N1) Тот факт, что данная резистентность - естественная (не лекарственная) означает, что эти вирусы могут исчезнуть из циркуляции 95-96% сезонных штаммов вируса гриппа A/H1N1 резистентны к осельтамивиру При этом вирусы гриппа А (H3N2) и В остаются полностью чувствительны к осельтамивиру

Распространённость римантадин- и озельтамивир-резистентных штаммов на территории Российской Федерации в эпидсезонах Распространённость римантадин- и озельтамивир-резистентных штаммов на территории Российской Федерации в эпидсезонах 2003–2009 гг.(по данным Центра экологии и эпидемиологии гриппа института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН)

Ингибиторы слияния Арбидол – из группы индолов (индометацин) Блокирует слияние липидной оболочки vir с клеточными мембранами Действует на vir гриппа А и В; РС- vir; адено- корона- vir; vir парагриппа; Иммуномодулирующее действие: ↑ выработку ИФН, ↑ фагоцитоз, ↑ гуморального и клеточного иммунитета О.И.Киселев и др., 2015

Ингибитор слияния Сохраняет активность in vitro в отношении штаммов vir гриппа, устойчивых к римантадину и ингибиторам нейроаминидазы Рекомендован для профилактики и терапии гриппа А и В; ОРВИ у взрослых и детей (с 3 лет), тяжелого острого респираторного синдрома

Исследование ЭГИД Эпид.сезоны: 2009 – 2010; 2010-2011; 2014-2015 гг.г > 5 тыс.пациентов > 20 городов России 1. Развитие пневмонии у взрослых: Тамифлю – 0%; Арбидол – 1,1%; Без ПВТ -21,8% 2. Развитие пневмонии у детей: Арбидол – 0,6%; без ПВТ – 14,3% 3. Развитие синуситов у детей: Арбидол – 0,5%; без ПВТ – 6,3% И.В.Шестакова, 2016

Умифеновир (Арбидол) включен в «Рекомендации по диагностике и лечению гриппа и ОРВИ взрослых больных (с моделями пациентов)», МЗ РФ, 2015 г; «Клинические рекомендации по диагностике и лечению острый респираторных заболеваний (ОРЗ); лечению пневмонии у детей», 2014 г. «Федеральные рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с острой респираторной вирусной инфекцией (острый назофарингит)», 2015 г. Разрешен при беременности. МЗ РФ от 2.02.2016 г.

Ингибиторы репликации вируса Ингавирин – активен в отношении вирусов гриппа А и В (в т.ч. Н5N1; сезонного Н3N2; пандемического Н1N1) , аденовирусов, РС-вирусов, вирусов парагриппа Блокирует процессы размножения вирусов Стимулирует выработку эндогенного ИФН П/воспалительное действие Снижает выраженность и продолжительность инфекции По 90 мг/сут – 5-7 дней, не позднее 36 часов от начала инфекции По 60 мг/сут – Д с 13 лет (только д/лечения)

Ингибиторы репликации вируса Инозин пранобекс (изопринозин) – угнетает синтез вирусной РНК → угнетение репликации вируса (грипп А и В, ЦМВ, ВПГ, РС-вирус, парагриппа) Противовоспалительное Анаболическое А/гипоксическое Иммуномодулирующее – стимулирует синтез а/т, ↑ активность макрофагов, нейтрофилов Разрешен у Д с 3-х лет

Эффекты ИФН ИФН – первая линия защиты организма от вирусной инфекции ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках Обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Попадая из ворот инфекции в кровь, ИФН распределяются по организму и предотвращают последующую диссеминацию вирусов. Стимулируют фагоцитирующую функцию нейтрофилов, активность Т-лимфоцитов

Побочные эффекты интерферонов Гриппоподобный синдром (миалгия, лихорадка, озноб, головная боль, недомогание, артралгии, боли в спине); Пищеварительная система (снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, изменение вкусовых ощущений, «металлический» привкус во рту, сухость во рту, боли в животе, уменьшение массы тела, редко - язвенный стоматит, запоры, метеоризм, изжога, усиление перистальтики, синдром цитолиза); Кроветворная система (анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения); Сердечно-сосудистая система (лабильность АД, суправентрикулярные нарушения ритма, боли в грудной клетке); Нервная система (головокружение, когнитивные нарушения, снижение концентрации внимания, беспокойный сон, сомнолепсия, спутанность сознания, тревожность, парестезии, онемение конечностей или лица, судороги икроножных мышц); Органы зрения («пелена» перед глазами, ишемическая ретинопатия, нарушение зрения); Кожа (крапивница, зуд, жжение, сухость, герпес, фурункулез, сыпи, аллопеция, гипергидроз); Аллергические реакции (кожная сыпь); Нарушение функции щитовидной железы. Отдаленные эффекты (эндокринные нарушения - гиперандрогения, бесплодие и др.)

Противопоказания к приему препаратов ИФН: Гиперчувствительность, Аутоиммунные заболевания (в т.ч. - в анамнезе), Хроническая сердечная недостаточность, Острый инфаркт миокарда, Сахарный диабет с кетоацидозом, Заболевания легких, Ветряная оспа, Varicella zoster, Печеночная и/или почечная недостаточность, Хронический гепатит (в том числе, у лиц, получающих получавших терапию иммунодепрессантами), Цирроз печени, Тяжелые психические нарушения (в т.ч., в анамнезе), Эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы, Лактация, Заболевания щитовидной железы, течение которых невозможно контролировать с помощью традиционного лечения. C осторожностью: аритмии, ПИКС, простой герпес (в т.ч. в анамнезе), депрессия кроветворения, беременность, детский возраст.

Индукторы ИФН

Преимущества индукторов интерферона (при наличии собственных функциональных резервов) нет антигенных воздействий сбалансированный синтез эндогенных интерферонов (отсутствуют побочные эффекты введения избыточных доз экзогенных интерферонов); длительная продукция эндогенных интерферонов в терапевтических дозах (экзогенные интерфероны необходимо вводить многократно); низкая токсичность, широкий спектр биологической активности, хорошая растворимость в биологических жидкостях и способность легко выводиться из организма; иммунотропные эффекты могут иметь широкий спектр за счет регуляции выработки иммунокомпетентными клетками других цитокинов,

Противогриппозные средства Оксолиновая кислота Амиксин Циклоферон Неовир

Классификация противогерпетических средств Аналоги нуклеозидов: - Ацикловир - Валацикловир* - Пенцикловир - Фамцикловир* Тромантадин Фоскарнет ИНФ, индукторы ИНФ * Пролекарство Р.С.Козлов, А.В.Дехнич «Справочник по антимикробной терапии», 2013

Аналоги нуклеозидов Ингибируют ДНК-полимеразу → нарушают синтез вирусной ДНК Показания: Инфекции, вызванные ВПГ-1 и ВПГ-2 (герпес кожи и слизистых, офтальмогерпес, герпетический энцефалит, неонатальный герпес) Инфекции, вызванные Varicella zoster (ветряная оспа, опоясывающий лишай, пневмония, энцефалит) Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации почек Р.С.Козлов, А.В.Дехнич , 2013; Razonable R.R., 2011

Клиническая фармакология аналогов нуклеозидов

Терапия герпеса кожи и слизистых Первичный эпизод: - Ацикловир внутрь 0,2 х 5 р/д или 0,4 х3 р/д или 0,8 х 2 р/д – 5 дней*; при тяжелом течении – в/в 5-10 мг/кг х 3 р/д - Валацикловир внутрь 0,5-1 г х 2 р/д – 5 дней*; - Фамцикловир внутрь 0,25 х 3 р/д или 0,5 х 2 р/д - 5 дней*; Ограниченные очаги, редкие рецидивы H.labialis: Ацикловир 5% крем, мазь, гель х 5-6 р/д - 5-10 дней Пенцикловир 1% крем каждые 2 часа – 5-10 дней * Длительность терапии может составлять > 10 дней, если не произошло заживления

Терапия герпеса кожи и слизистых Частые рецидивы H.labialis: Валацикловир внутрь первый день – 2 г. каждые 12 часов или 2 г каждые 24 часа, второй день 1 г каждые 12 часов

Противогерпетические средства Тромантадин – торможение репликации герпес-вирусов Показания: местно – герпес-инфекции кожи и слизистых Фоскарнет (фоскавир, триаптен) - блокирует ДНК-полимеразу герпесвирусов, ЦМВ, вируса гриппа А, вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. Показания: вирусные инфекции у пациентов со СПИД и ЦМВ-инфекции у пациентов с иммунодефицитом

Противовирусные средства при гепатите Интерфероны: - Рекомбинантные (ИФН α2α; ИФН α2β) - Пегилированные (пег- ИФН α2α; пег-ИФН α2β) Нуклеозиды и нуклеотиды: - Рибавирин Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов: - Ламивудин Энтакивир Другие

Клиническая фармакология интерферонов Рекомбинантные (ИФН α2α; ИФН α2β) Пегилированные (ИФН α2α; ИФН α2β + полиэтиленгликоль) Механизм действия: Блокада синтеза вирусных белков и репликации вируса Дополнительные эффекты: антипролиферативный, иммуномодулирующий Спектр активности: неспецифическое противовирусное действие

Клиническая фармакология интерферонов

Противовирусные средства при гепатите Нуклеозиды и нуклеотиды