🗊Презентация Система комплемента

Система комплемента Казарновский М.С. МГУ, 2016

План доклада Каскад комплемента Классические функции комплемента Неклассические («новые») функции комплемента Заболевания и терапия, связанные с классическими функциями комплемента

Суть системы комплемента Состоит из более чем 30 мембранных и растворимых белков Эволюционно древняя и консервативная система врожденного иммунитета Присутствует в крови во «взведенном состоянии» Защищает организм от вирусов, зараженных ими клеток и бактерий Является основной системой иммунной защиты ребенка после отмены грудного вскармливания до запуска адаптивного иммунитета

Бактериальная стенка

Антибактериальные задачи системы комплемента Привлечение фагоцитов и эффекторных клеткок адаптивного иммунитета к патогену – хемотаксис Облегчение распознавания и прикрепления фагоцита к патогену – опсонизация Образование мембрано-атакующего комплекса – прямой лизис патогена Стимуляция антиген-презентации в лимфоузлах

Белки комплемента Система комплемента построена вокруг каскада последовательно активирующихся протеаз На каждом уровне происходит амплификация ответа Выделяют 3 пути активации комплемента, различающиеся инициацией (PRR) Ключевое событие для антимикробного действия – образование С3-конвертазы

Лектиновый путь активации Критически важен при нормальном младенческом иммунодефиците Активаторами служат маннозо-связывающий лектин или фиколины Активаторы формируют олигомеры, связывающие протеазы MASP-1 и MASP-2 При связывании лиганда происходит активация MASP-2 Лиганды: MBL – остатки маннозы или фукозы Фиколины – анионные белки, ацетилированные сахара, липотейхоевые кислоты клеточной стенки Некоторые фиколины не связывают протеазы и служат самостоятельными опсонинами

Классический путь активации Активатором служит C1qrs-комплекс C1q связывает: Fc-концы антител (особенно IgM), в т.ч. «натуральных» С-реактивный белок (узнающий С-полисахарид Streptococcus pneumoniae) липотейхоевые кислоты Связывание активирует протеазу C1s

C3 – ключевой компонент системы

С3-конвертаза классического и лектинового пути

Альтернативный путь активации Эволюционно более древний Спонтанно активируется в крови постоянно Не требует для инициации распознавания PAMP`ов Образует конвертазу альтернативного пути C3bBb По механизму положительной обратной связи ускоряет активацию комплемента по любому пути

Стабилизация С3-конвертазы альтернативного пути Конвертаза альтернативного пути очень нестабильна Фактор P (пропердин) – стабилизирует конвертазу альтернативного пути Фактор P предположительно имеет сродство к поверхностям патогенов В отличие от других белков системы комплемента, фактор P в норме не присутствует в плазме Источник фактора P – активированный нейтрофилы Таким образом, при воспалении активация комплемента резко ускоряется

Образование С5-конвертазы Образовавшийся C3b присоединяется к С3-конвертазе Образовавшийся комплекс начинает связывать и расщеплять фактор С5 Оба продукта расщепления (С5а и С5b) уходят в раствор, не связывая поверхность клетки С5а – мощнейший хемоаттрактант и активатор иммунитета С5b – начальное звено образования мембрано-атакующего комплекса

Мембрано-атакующий комплекс

Регуляция комплемента Комплемент способен неспецифически атаковать любые мембраны В норме сильная активация комплемента возникает только вблизи патогена или поврежденной собственной клетки (MBL, C1q, )

Каскад комплемента Каскад комплемента Классические функции комплемента Неклассические («новые») функции комплемента Заболевания и терапия, связанные с классическими функциями комплемента

Опсонизация патогена Самая главная функция комплемента Основной компонент защиты новорожденных до активации адаптивного иммунитета Опсонины: Danger sensors – MBL, фиколины, С1q C4b C3b – самый сильный и представленный

Активация воспаления Клетки иммунитета и эндотелий несут рецепторы комплемента Малые фрагменты основных белков комплемента (анафилотоксины) активируют эндотелий и клеточный иммунитет Благодаря им возникает локальное воспаление и инфильтрация клетками иммунитета Активация эндотелия и дендритных клеток ведет к раскручиванию адаптивного ответа Сила воздействия: С4а – слабый (мало) С3а – средний (средне-очень много) С5а – очень сильный (мало)

Лизис патогена Самая эффектная, но самая бесполезная функция Подвержены только бактерии рода Neiserria – возбудители гонореи и бактериального менингита Применяется в лабораторном анализе – реакция связывания комплемента

Опсонизация поврежденных и апоптозных клеток Апоптозные клетки теряют эффективную регуляцию комплемента и опсонизируются С3b Остаточная регуляция, фактор H и отсутствие пропердина блокируют образование С5a и MAC Ограниченная активация фагоцитов с помощью низкой концентрации C3a достаточна для фагоцитоза без воспаления

Каскад комплемента Каскад комплемента Классические функции комплемента Неклассические («новые») функции комплемента Заболевания и терапия, связанные с классическими функциями комплемента

Коагуляция C5a стимулирует экспрессию тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена MASP2 может непосредственно расщеплять протромбин до тромбина

Взаимодействие с каскадом TLR Toll like receptors – группа рецепторов клеток врожденного иммунитета, активирующая их в ответ на PAMP`ы Показано, что в отсутствие сигналинга через C3aR и C5aR активация иммунных клеток не происходит (блокировант MAPK-путь) Затронутые рецепторы: TLR2 – гликолипиды и липопротеины бактерий TLR4 – ЛПС, фибриноген TLR9 – бактериальная ДНК

Удаление иммунных комплексов Иммунные комплексы образуются в крови в присутствии поливалентных антигенов На иммунокомплексах активируется классический путь комплемента С3b опсонизирует иммуноглобулины комплексов и оседает на поверхности эритроцитов В селезенке макрофаги поглощают старые эритроциты вместе с иммунными комплексами

Каскад комплемента Каскад комплемента Классические функции комплемента Неклассические («новые») функции комплемента Заболевания и терапия, связанные с классическими функциями комплемента

Заболевания Болезни дефицита

Дефицит MBL или MASP-белков Дефицит активации комплемента по лектиновому пути Встречается у 5% популяции, еще 15% взрослой популяции в норме имеет сниженный уровень экспрессии MBL Имеет важное значение только во младенчестве – высокий риск острых респираторных инфекций Есть вероятность, что полное отключение альтернативного пути приводит к возвратным гнойным инфекциям (описан один случай) Лечение исключительно симптоматическое

Дефицит активаторов или компонентов классической C3-конвертазы Дефицит или нарушение С1, С2 или С4 Хронические и возвратные гнойные инфекции Сниженная способность к удалению иммунных комплексов из кровотока Резко повышенный риск системной красной волчанки, диабета 1-го типа и других аутоиммунных заболеваний

Дефицит С8 или других компонентов MAC Наименее опасный по проявлениям дефицит компонента системы комплемента Самые подверженные действию MAC микроорганизмы – Грам-отрицательные бактерии рода Neisseria (возбудители гонореи и менингита) Рекомендуемое лечение – вакцинация против Neisseria

Дефицит С3 Редкое заболевание Проявляется тяжелыми возвратными диссеминированными гнойными инфекциями (нарушена функция фагоцитов - гной) Нарушен не только врожденный, но и адаптивный иммунитет (резко снижена дифференцировка Th1) Специфического лечения не разработано, больные зависимы от антибиотикотерапии

Заболевания избыточной активации – общие свойства Воспалительные заболевания, часто не поддающиеся терапии кортикостероидами Наиболее подвержены эритроциты Часто сопровождаются гломерулонефритом, как вторичным, так и первичным Часто сопровождаются тромбоцитопенией Вызваны расстройством систем регуляции

Синдром системной воспалительной реакции Индуцируется травмами, ожогами, бактериемией и другими причинами Компоненты комплемента C3b, C3a и C5a идентифицированы, как основные медиаторы реакции На преклинических исследованиях находится терапия: aC5a антителами антителами к фрагментам C3 комбинированная терапия против компонентов комплемента и TLR Однако показано, что избыточная блокада комплемента снижает эффективность залечивания раны

Наследственный ангионевротический отек Вызвана дефицитом C1inh или аутосомно доминантным выходом MASP или C1rs из-под его контроля Симптомы вызваны хроническим производством анафилотоксинов Лечение: рекомбинантный C1inh Плазмотрансфузии Ингибиторы калликреина

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Редкое тяжелое заболевание, ПНГ ассоциирована с инактивацией CD59 – активация MAC, прежде всего на эритроцитах Симптомы: Тромбоз Нефропатии Анемия Лечение ПНГ – экулизумаб, антитело к C5, блокирующее расщепление С5-конвертазой

Дефицит фактора H aHUS (атипический гемолитический уремический синдром) связан с инактивацией фактора H мутацией или аутоантителами Альтернативный вариант – аутоантитела, стабилизирующие С3-конвертазу Терапия - плазмотрансфузии

Другие заболевания и их терапия

Вывод Медицина переживает взрывной рост интереса к системе комплемента. За исключением терапии C1inh, разработанной еще в 1979 году, все прочие комплемент-ориентированные лекарства разработаны в 2010-х годах и показывают высокую эффективность в терапии ранее неизлечимых состояний.

Список источников Janeway`s Immunobiology, 8ed Ricklin, D., Hajishengallis, G., Yang, K., & Lambris, J. D. (2010). Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nature Immunology, 11(9), 785–97. http://doi.org/10.1038/ni.1923 Mayilyan, K. R. (2012). Complement genetics, deficiencies, and disease associations. Protein and Cell, 3(7), 487–496. http://doi.org/10.1007/s13238-012-2924-6 Kolev, M., Le Friec, G., & Kemper, C. (2014). Complement - tapping into new sites and effector systems. Nature Reviews Immunology, 14(12), 811–820. http://doi.org/10.1038/nri3761 Foo, S. S., Reading, P. C., Jaillon, S., Mantovani, A., & Mahalingam, S. (2015). Pentraxins and Collectins: Friend or Foe during Pathogen Invasion? Trends in Microbiology, 23(12), 799–811. http://doi.org/10.1016/j.tim.2015.09.006 Hess, C., & Kemper, C. (2016). Complement-Mediated Regulation of Metabolism and Basic Cellular Processes. Immunity, 45(2), 240–254. http://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.08.003 Ricklin, D., Reis, E. S., & Lambris, J. D. (2016). Complement in disease: a defence system turning offensive. Nature Reviews. Nephrology, 12(7), 383–401. http://doi.org/10.1038/nrneph.2016.70