🗊Презентация Патофизиология опухоли

Патофизиология злокачественных опухолей I-II

Опухоль (tumor – лат, новообразование, neoplasma – греч., бластома – blastoma – лат.) – есть избыточное (продолжающееся после прекращения действия вызвавших его причин) некоординированное с организмом, патологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста, и передающие эти свойства своим производным – (Л. М. Шабад).

ТЕРМИНОЛОГИЯ Blastoma - (гр. blastos - зародыш, oma - опухоль). Oncos - (гр. опухоль). Cancer - (лат. краб, омар, рак). Tumor - (лат. припухлость, опухоль). Carcinoma - (гр. cancer - краб, рак) - злокачественная опухоль из клеток эпителия. Sarcoma - (гр. sarkoc мясо рыбы, oma - опухоль) злокачественная опухоль из производных мезенхимы.

Условия, способствующие росту злокачественных заболеваний (медико-социальные условия) Улучшение диагностики. Более тщательный учет онкологических больных – диспансеризация, причем, и больных с повышенными факторами риска (предраковые заболевания). Увеличение средней продолжительности жизни: М (70 лет) вероятность неоплазий в 100 раз >; Ж (70 лет) вероятность неоплазий в 70 раз >, чем в 30 лет.

«Неопластические ростки на разных стадиях формирования присутствуют в любом организме: в молодом – в меньшем числе и менее «подвинутые», в пожилом – в большем числе и более «подвинутые» (Sporn S.) 4. Ухудшение экологической обстановки (загрязнение окружающей среды химическими и физическими канцерогенами), то есть увеличение канцерогенной нагрузки. 5. Особенности социально-экономического и психоэмоционального состояния населения (усиление промоторного эффекта – бедность, стресс).

Неопластические процессы распространенны убиквитарно (ubigue – лат. везде, повсюду)

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ВОСПРОИЗВЕДЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА 1. Метод индукции (лат. inductio – наведение, побуждение): индукция опухоли химическими веществами. 1916 г. Ишикава и Ямагива вызвали рак кожи у кроликов каменноугольной смолой индукция опухоли вирусами. 1908 г. Элерман и Банг вызвали лейкоз у кур бесклеточным фильтратом из лейкозных лейкоцитов индукция опухоли физическими факторами. Ионизирующая радиация (рентгеновские лучи, радиоактивные изотопы, ультрафиолетовые лучи и др.)

2. Метод эксплантации (лат. еx вне + plantare – сажать) – выращивать злокачественных клеток вне организма, т.е. культурой тканей. 3. Метод трансплантации (лат. transplantare – пересаживать) – пересадки злокачественной опухоли от одного животного другому. 1876 г. Новицкий М.А. трансплантировал опухоль взрослой собаки щенкам. Фактически это послужило началом экспериментальной онкологии. 4. Выведение раковых линий

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ 1. Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом. 2. Снижение уровня дифференцировки опухолевых клеток – атипизм, анаплазия (греч. anaplasis преобразование в смысле обратного развития). Данные преобразования (упрощения) сближают их с эмбриональной тканью. Различают:

биохимическую анаплазию; тканевую и клеточную анаплазию; физико-химическую анаплазию; функциональную анаплазию; иммунологическую анаплазию. 3. Наследуемость изменений. 4. Инвазивный и дестуктивный рост. 5. Метастазирование. 6. Прогрессия.

Относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли организмом Это строго обязательный, универсальный признак, любой злокачественной опухоли. Означает независимость скорости роста опухоли от координирующего влияния целостного организма, не подчиняемость ему – «функциональная глухота» (А.С. Салямон). Опухоль приобретает способность к самоуправлению

а) нормальный а) нормальный эмбриональный фибробласт мыши; б – трансформирован- ный фибробласт мыши (Растровая электронная микроскопия)

Варианты биохимической (метаболической анаплазии) Монотонизация или изоферментное упрощение Биохимическое усложнение Изоэнзимная перестройка

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке Белковый обмен: интенсивно извлекаются из притекающей крови аминокислоты («ловушка для азота»); преобладают процессы анаболизма над процессами катаболизма; резко повышен синтез ДНК, РНК; нарушены процессы переаминирования и дезаминироавния аминокислот; синтезируются белки, свойственные эмбриональному периоду развития или тканям других органов.

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке 2. Углеводный обмен: интенсивно извлекается глюкоза из притекающей крови («ловушка для глюкозы»); увеличивается активность анаэробного гликолиза на фоне нормального содержания О2 (отрицательный эффект Пастера); снижается окислительное фосфорилирование и тканевое дыхание; часто отмечается развитие метаболического ацидоза (рН 6,4).

Характеристика обмена веществ в злокачественной клетке 3. Жировой обмен: активно извлекаются из притекающей крови жирные кислоты, различные липопротеиды, холестерин («ловушка для липидов»); активируется синтез липидных структур клеток; активируются процессы липопероксидации

«Каждая отдельная опухолевая клетка, в отношении к прочим частям тела живет, как бы, жизнью паразита» Р. Вирхов, 1867 Майер-Абих (1965) ввел термин «холябионты» - т.е. клетки вышедшие из-под системного влияния организма и перешедшие к вторичному паратизму

Метаболический атипизм злокачественных клеток в целом создает условия для существенного (значительного) повышения их «конкурентноспособности» и выживаемости в организме

Функциональная анаплазия – утрата, извращение или чаще несоответствие, неподчинение функции опухолевых клеток регуляторным влияниям организма

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ АНАПЛАЗИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК Антигенное упрощение – характеризуется уменьшением АГ в злокачественных клетках в сравнении с клетками, из которых они трансформировались. Антигенное усложнение – появление новых АГ, например, связанных с наличием в клетке онкогенного вируса.

Антигенная дивергенция (лат. divergere –обнаруживать расхождение) – характеризуется синтезом опухолевыми клетками таких АГ, которые не производились тканями, из которых они произошли. Однако, данные АГ вырабатываются другими нормальными тканями. Например, синтез гепатомой органоспецифических АГ селезенки, почек и др. органов. Антигенная реверсия (лат. reversio - возвращение, возврат) – синтез злокачественными клетками эмбриональных АГ. Например, α-фетопротеин, фетальный белок, появляется в крови при опухолях печени и др. органов.

Опухолевая прогрессия – это генетически закрепленное, наследуемое и необратимо измененное свойство или несколько свойств опухолевой клетки

Общая характеристика опухолевой прогрессии Фенотипические ее проявления заключаются в изменении биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухоли Изменение свойств (признаков) происходит независимо друг от друга Появление и изменение новых свойств опухолей происходит независимо друг от друга и без какой либо хронологической закономерности Появление злокачественных клеток с различной комбинацией новых свойств способствует: - формированию новых субклонов, существенно отличающихся друг от друга и, - клетки - родоначальници клона

Значение опухолевой прогрессии Определяет гетерогенность опухолевой болезни Способствует адаптации злокачественных клеток к меняющимся условиям: - недостатку кислорода, - субстратов обмена веществ, -действию лекарственных средств и др.

Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; S – основная стволовая линия; Si – вторичная стволовая линия; 2S – полиплоидный вариант; М — метастазирующая клетка; DR – мутантная клетка, мутантная клетка, устойчивая к лекарственным воздействиям; DD — мутантная клетка, чувствительная к лекарственным воздействиям; RR — радиорезистентная клетка. А—антигенный мутант, L — клетка с летальной мутацией.

Опухоль (tumor – лат, новообразование, neoplasma – греч., бластома – blastoma – лат.) – есть избыточное (продолжающееся после прекращения действия вызвавших его причин) некоординированное с организмом, патологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста, и передающие эти свойства своим производным – (Л. М. Шабад).

Установлено: малигнизация клеток – процесс многостадийный (многошаговый), причем, каждый последующий «шаг» может быть спровоцирован разными факторами; почти все этиологические факторы (канцерогены) генотоксичны – «рак болезнь генов».

Канцерогены обладают следующими свойствами: Мутагенностью, т.е. способностью прямо или косвенно влиять на геном клетки; 2. Проникать через внешние и внутренние барьеры; 3. Органотропностью, т.е. проявлять канцерогенность в определенных органах и тканях; 4. Способностью подавлять тканевое дыхание и функцию иммунной системы;

продолжение 5. Дозированностью действия, что обеспечи- вает незначительные повреждения клетки. Для получения канцерогенного эффекта имеют значение доза и токсичность канцерогена небольшие дозы приводят к увеличению числа возникновения опухолей; дальнейшее повышение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью клетки до их злокачественного перерождения

продолжение Представление о дозированности действия канцерогена позволило установить следующее: субпороговых доз канцерогена не существует (увеличивается лишь время образования опухоли); для канцерогенов характерен эффект суммации и куммуляции; действие канцерогенов необратимо.

продолжение 6. Синканцерогенностью – ускоренной бластной трансформацией клеток при воздействии нескольких канцерогенов; 7. Коканцерогенез, комутогенез – способность некоторых факторов, не являющихся канцерогенами, усиливать эффект канцерогенов; 8. Особенности эндогенных канцерогенов: обладают сравнительно слабым онкогенным эффектом; действуют медленнее, с более длительным латентным периодом; опухолевая болезнь, вызванная ими, протекает более доброкачественно, имеет сравнительно слабую способность к метастазированию.

Факторы риска (основные группы) Дурные привычки: табакокурение прием алкоголя диетические нарушения многочисленные, случайные половые связи (промискуйтет) 2. Условия труда (профессиональные вредности) 3. Неблагоприятные экологические факторы

Основные положения патогенеза бластной трансформации клеток Опухолевая болезнь – полиэтиологическая, но монопатогенетическая патология; Наиболее общие механизмы и закономерности неопластической трансформации клетки едины для всех форм злокачественных опухолей; Инициальные явления (пусковые моменты) осуществляются на молекулярно-генетическом уровне – основные нарушения возникают в клеточных программах, контролирующих клеточный и тканевой гомеостаз. Сущность изменений клеточного/тканевого гомеостаза заключается: в усилении процессов пролиферации (размножения) злокачественных клеток ,и, в угнетении их дифференцировки и смерти (апоптоза)

Схема клеточного цикла и его фаз

Схема прохождения митогенного сигнала

Функциональные отделы в ДНК эукариот

Схема клеточного цикла и его фаз

Основные группы генов, участвующие в поддержании клеточно-тканевого гомеостаза Гены, стимулирующие деление клеток – протоонкогены (гены роста и пролиферации клеток) – Sis, N-ras и др. Гены ингибирующие деление клеток – антионкогены (гены супрессоры роста и пролиферации) – р53, Rb и др. Гены, отвечающие за апоптоз: гены отменяющие «смерть» клетки (Bcl 2, Bcl-х и др.) гены «смерти» (семейство Вах)

МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕХОДА ПРОТООНКОГЕНА В ОНКОГЕН Дефект регуляции транскрипции (инсерция гетеротопного промотора) – включение (вставка) промотора. Промотор – участок ДНК предназначенный для подсадки РНК-полимеразы, которая инициирует транскрипцию гена, в том числе и онкогена. Промоторами могут быть ДНК-копии онковирусов, «транспозоны» (прыгающие гены). Возможна их большая роль в онкогенезе детей. 2. «Амплификация протоонкогенов – увеличение числа протоонкогенов обуславливает гиперэкспрессию. Это проводит к неадекватному по месту и времени избыточному синтезу соответствующих онкобелков (в 30-50 раз больше). Пример, С-myc, N-myc (мелкоклеточный рак легкого, нейробластома).

Функциональные отделы в ДНК эукариот

3. Транслокация протоонкогена – перемещение протоонкогена в участок другой хромосомы с функционирующим геном (генами). В данной ситуации структурная часть протоонкогена лишается своих нормальных регуляторных механизмов и попадает под контроль «чужого» окружения (промотора, сильного промотора-энхансера). Таков механизм активации C-myc при лимфоме Беркита. 4. Точечная мутация и деления – структурные повреждения, которые обуславливают синтез сигнального белка (онкогена) в активной конформации. Например, рак желудка, мочевого пузыря точковая мутация c-Ha-ras 1. 5. Деметилирование ДНК – под влиянием химических канцерогенов и активных радикалов деметилированный участок становиться активным и может приводить к стимуляции деления клеток ВНИМАНИЕ! Достаточно замены одного основания (т.е. замены одной аминокислоты в белке, чтобы протоонкоген превратился в онкоген). При этом, кодируемый мутированным геном белок, находится в постоянно возбужденном (активном) состоянии, т.е. не зависит от состояния рецепторов и др.

Схема прохождения митогенного сигнала

ПРОТООНКОГЕНЫ (1)

ПРОТООНКОГЕНЫ (2)

Эффекты белка р53

НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (1)

НЕКОТОРЫЕ АНТИОНКОГЕНЫ (2)

Общая характеристика опухолевой прогрессии Фенотипические ее проявления заключаются в изменении биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухоли Изменение свойств (признаков) происходит независимо друг от друга Появление и изменение новых свойств опухолей происходит независимо друг от друга и без какой либо хронологической закономерности Появление злокачественных клеток с различной комбинацией новых свойств способствует: - формированию новых субклонов, существенно отличающихся друг от друга и, - от клетки - родоначальници клона

Источники и кругооборот 3,4-бензпирсна в природе (по А. И. Гнатышаку, 1975). Источники и кругооборот 3,4-бензпирсна в природе (по А. И. Гнатышаку, 1975).

Значение опухолевой прогрессии Определяет гетерогенность опухолевой болезни Способствует адаптации злокачественных клеток к меняющимся условиям: - недостатку кислорода, - субстратов обмена веществ, -действию лекарственных средств и др.

Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; Схема опухолевой прогрессии (по Hauschka, 1961): N – нормальная клетка; S – основная стволовая линия; Si – вторичная стволовая линия; 2S – полиплоидный вариант; М — метастазирующая клетка; DR – мутантная клетка, устойчивая к лекарственным воздействиям; DD — мутантная клетка, чувствительная к лекарственным воздействиям; RR — радиорезистентная клетка. А—антигенный мутант, L — клетка с летальной мутацией.

ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ р53 – клеточный фосфопротеин - проапоптотический фактор. Он индуцирует апоптоз путем: 1. Активации экспрессии внутриклеточного белка – Ваx и Fas-рецептора (СD95) (рецептор к FasL – лиганду антигена апоптоза) 2. Подавление экспрессии антиапоптотического белка Всl-2

Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) синтезируется в растущей раковой опухоли. На поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, ФРЭС взаимодействует с рецепторами. Сигнал с рецептора с помощью цепи биохимических реакций передается внутрь клетки на клеточное ядро, активируя гены, отвечающие за выработку белков – стимуляторов роста новых сосудов

Активированные ФРЭС эндотелиальные клетки производят специальные ферменты – металлопротеиназы, расщепляющие матрикс оболочки сосуда, «сделанный» из белков и полисахаридов. В результате эндотелиальные клетки получают возможность мигрировать и делиться

Продукт метаболизма грибковых микроорганизмов фумагиллин - один из наиболее сильных блокаторов роста сосудов. Его синтетический аналог TNP-470 стал первым ангиостатическим препаратом, прошедшим клинические испытания

На фотографии показано, как природный ангиостатический препарат фумагиллин предотвращает развитие новых кровеносных сосудов на препарате ткани цыпленка (Б). А - контрольный образец

В настоящее время ученые проверяют возможность применения различных блокаторов ангиогенеза в лечении рака. Блокаторы (ангиостатики) подразделяются на разные категории в зависимости от механизма их действия

План лекции (I-II) Определение понятий: опухоль злокачественная, доброкачественная опухоль. Условия, способствующие росту злокачественных новообразований, этиологические факторы опухолей. Экспериментальные методы воспроизведения злокачественного роста. Биологические особенности опухолей. Патогенез бластной трансформации клеток. Основные принципы терапии и профилактики новообразований.

Опухолевая прогрессия – это генетически закрепленное, наследуемое и необратимо измененное свойство, или несколько свойств опухолевой клетки

Циклин-Сdk и разные фазы клеточного цикла

Инициация пролиферации

Инвазивно-метастатический процесс имеет свои этапы развития. Каждый из них осуществляется на фоне супрессивных и цитотоксических влияний иммунной системы, воздействия лекарственных препаратов и в условиях конкуренции с локальными нормальными клеточными клонами. Лишь миллионные доли от всего числа выселившихся из злокачественной ткани клеток «укореняются» и формируют очаг (колонии) на удалении от родоначальной опухоли, т.е. метастаз. Метастаз – это спонтанный аутотрансплантат опухоли. Типовые стадии метастазирования (Льотта и соав. 1988). Адгезия к базальной мембране. Опухолевый субклон, способный к инвазии и местазированию экспрессирует и даже секретирует протеины интегративного семейства и свободный ламинин. Они обеспечивают прикрепление злокачественных клеток к коллагену базальной мембраны. Инвазия через базальную. Формирование базальной мембраны. Усиленное преодоление этого этапа зависит от способности неоплазмы расщеплять компоненты мембраны (коллаген IV). Данный процесс осуществляется с помощью гидролаз (например желатиназа, плазмин, эластаза и др.). Гидролазы секретируются неоплазмой или нормальными клетками, окружающие новообразование, которые начинают их выделять под влиянием опухолевых цитокинов – опухолеуправляемые клетки хозяина.

3. Проникновение через внеклеточный матрикс. Миграция неопластических клеток сквозь соединительную ткань. Проникновение в соединительную ткань и ее прохождение злокачественными клетками осуществляется путем повторных актов локомоции и переваривания межклеточного вещества. Последнее происходит под влиянием стромолизинов – металлосодерзащих коллагенез. Они так же синтезируются опухолевыми клетками и опухолеуправляемыми (мезенхимальными) клетками хозяина. Продвижение неоплазмы зависит о работы циоскелета. Опухолевые клетки подвижны, отвечают хематаксисом на компоненты разрушаемого межклеточного вещества, многие из них аутокринно стимулируют собственную подвижность. В данном процессе большое значение имеет онкоген с-srс, активирующий ряд белков в том числе винкумин (цитоскелетный протеин). Данные нарушения способствуют изменению формы клеток, утрате связи с матриксом, снимает контактное ингибирование клеточного роста и др. 4. Интравазация. Используются те же механизмы, что и при формировании базальной мембраны. Проникновение опухолевых клеток даже происходит в артериальные сосуды.

5. Опухолевая эмболия – внутрисосудистый этап метастатического процесс. Здесь важное значение имеет взаимодействие злокачественных клеток с системой гемостаза. Трансформированные клетки, благодаря имеющихся у них адгезивных белков (тромбогенный муцин и др.) покрываются фибрином и тромбоцитами → микротромбоэмбол с неопластической «сердцевиной». Данное строение, как предполагают обеспечивает защиту неоплазм от иммунных антиканцерогенных механизмов. Опухолевые клетки эмбола, с помощью вырабатываемых ими цитокинов «заставляют» тромбоциты выделять факторы роста, что обеспечивает выживаемость неоплазмы и ее приживае6мость. Микротромбы обычно задерживаются в прекапиллярах, капиллярах, посткапиллярных венулах. Цитокины этого эмбола вынуждают эндотелий микрососудов сокращаться. Что приводит к контакту злокачественных клеток с базальной мембраной, т.е. развитию адгезии. 6. Экстравазация. Применяются те же механизмы, что и при интравазации и при перемещении по межклеточному пространству. 7. Приживление метастаза. Здесь необходимо два основных момента: Стимуляция роста опухолевых клеток на новом месте Синтез собственных факторов роста (аутокринной стимуляции)

Способность собственных факторов аутотрансплантанта отвечать на хемокины и факторы роста местных тканей. например, клетки рака молочной железы реагируют на цитокины легочного происхождения, отсюда – избирательный характер метастазирования в легочной ткани. 2) Васкулязация метастазов – главное звено в приживание злокачественного аутотрансплантанта.