🗊Презентация Гиперандрогения. Особенности диагностики и лечебной тактики в репродуктивный период

Гиперандрогения: Особенности диагностики и лечебной тактики в репродуктивный период Л.Б.Сентюрина 01.12.15 Г.Екатеринбург

Гиперандрогения – увеличение содержания андрогенов в периферической крови вследствие их повышенной продукции, характеризующееся клиническими проявлениями – гирсутизм, угри и алопеция. Гиперандрогения (ГАГ) - одно из наиболее частых эндокринных нарушений, наблюдающихся у 5% женщин в популяции и у 5-41% пациенток, страдающих бесплодием, обусловленным хронической ановуляцией.

Клинические проявления гиперандрогении

Гирсутизм - рост терминальных волос в андрогензависимых областях кожи, не соответствующих полу и возрасту, обусловленных повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к нормальному количеству андрогенов, встречается у женщин и детей. Гипертрихоз – количественное увеличение волос на теле при генерализованном характере их распределения, не зависящее от секреции андрогенов и не связанное с вирилизацией. Встречается у детей, женщин и мужчин.

Классификация гиперандрогении ГАГ (Дедов И.И., 1995): 1.Надпочечниковая: избыточная продукция андрогенов надпочечникового генеза (ВДКН, вирилизирующие опухоли надпочечников). 2.Яичниковая: (СПКЯ, маскулинизирующие опухоли яичников). 3. При поражении гипоталамо-гипофизарной области: болезнь Иценко-Кушинга, гипоталамический синдром пубертатного периода, СПГА. 4. ГАГ при нарушении рецепции и обмена андрогенов: конституциональная, экзогенная и идиопатические формы гирсутизма

Синдром гиперандрогении включает в себя: 1. СПКЯ 2. НК-ВДКН 3. Изолированная андрогензависимя дермопатия Генез НК-ВДКН известен. Остальные состояния – диагноз исключения. Е.Н. Андреева, Е.В.Шереметьева, Щ.З. Григорян. Гиперандрогения у женщин в клинической практике. Практические реком-ии. Москва 2014

«Главные андрогены» -Тестостерон и дигидротестостерн. У здоровых женщин репродуктивного периода ежедневно производится 300 мкг Т, что составляет 5% ежедневной продукции у мужчин (С.Ю. Калинченко, «Лечащий врач», сентябрь 2010). «Слабые андрогены» - Андростендион и ДГА-С. Андростендион и тестостерон синтезируется тека-клетками созревающего фолликула яичников под влиянием ЛГ и в сетчатой зоне надпочечников. ДГА-С – секретируется корой надпочечников(100%) и на периферии превращается в более активные половые стероиды: ТЕСТОСТЕРОН И ЭСТРОГЕНЫ

ОБРАЗОВАНИЕ АНДРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН

ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОН Особенности метаболизма ДГА и андростендион синтезируется только у приматов в сетчатой зоне надпочечников. Доминирует образование огромного количества ДГА – сульфата, во много раз превышающее продукцию кортизола и эстрадиола. ДГА - нейростероид. Кроме надпочечников ДГА синтезируется de novo и метаболизруется в мозге. Динамика изменения уровня ДГА: низкий в начале пубертата, заметное повышение с 6-8 лет, постепен-ное нарастание по мере полового созревания с выходом на максимальную продукцию к 30 годам. Суточная продукция его в «цветущем репродуктивном возрасте» 25-30 мг.

продолжение ДГЭА - естественный антиглюкокортикоид. При старения - снижение концентрации ДГЭА и теряется защита против гормонов стресса. В отличие от кортизола, ДГА активирует иммунную систему. В опытах на приматах показана способность экзогенного вводимого ДГА в дозе 60мг/кг/день снижать ЛПНП, т.е. обладает антиатерогенными свойствами. Низкий уровень продукции ДГА надпочечниками является провоцирующим фактором развития ожирения. Обнаружена способность ДГА повышать чувствительность тканей к инсулину. Постепенное снижение со средней скоростью 60 нг/мл/год.

Регулирует синтез овариальных андрогенов ФСГ и ЛГ гипофиза. Основным регулирующим фактором синтеза андрогенов в надпочечниках, как и других кортикостероидов, является АКТГ. Регуляция продукции ДГА осуществляется помимо АКТГ, ПРЛ : обнаружены рецепторы к ПРЛ в сетчатой зоне. В условиях de vitro ПРЛ стимулирует продукцию ДГА. В кровеносном русле половые стероиды (как андрогены, так и эстрогены) связываются специфическим белком — сексстероидсвязывающим глобулином (СССГ), имеющим большее сродство к андрогенам. Только 1% андрогенов находятся в свободном состоянии и имеют возможность взаимодействовать с андрогенными рецепторами.

Гиперандрогения и другие эндокринопатии

Гиперинсулинемия Впервые сообщено о сочетании ИР и ГАГ в 1980 Е.И. Манухина, М.А. Геворкян «Проблемы репродукции»,2, 2011 У всех инсулинорезистентных больных достоверно выше концентрации тестостерона общего как следствие усиления продукции андрогенов в результате: непосредственного действия инсулина на ЛГ-зависимый синтез тестостерона в поликистозных яичниках. Инсулин связывается с рецепторами инсулиноподобного фактора роста (IGF) I типа в яичниках, увеличивается чувствительность тека-клеток, вырабатывающих андрогены, к действию ЛГ. (Гончаров Н. П., Колесникова Г. С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М., 2002. С. 2–40. )

Гиперинсулинемия (продолжение) опосредованного действия инсулина - подавление инсулином продукции СССГ в печени -↑ биологической активности тестостерона Идея: инсулин стимулирует продукцию андрогенов путем активации собственных рецепторов (через яичниковый цитохром 450) Е.Н. Андреева, Е.В.Шереметьева, Щ.З. Григорян. Гиперандрогения у женщин в клинической практике. Практические реком-ии. Москва 2014 Большинство пациенток с ГАГ инсулинорезистетны независимо от сопутствующего ожирения Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсулинорезистетность. М, 2006.С24-99

В основе ГАГ у больных с нарушением функции ЩЖ лежат существенное СССГ(ГСПС). Вследствие снижения уровня ГСПС ↑ скорость превращения андростендиона в тестостерон. Гипотиреоз сопровождается изменением метаболизма ряда ферментативных систем, синтез эстрогенов отклоняется в сторону накопления эстриола (Е3), а не эстрадиола (Е2). Развивается клиническая картина преобладающего биологического эффекта тестостерона. По данным С. Йена и Р. Джаффе [8], у больных с гипотиреозом возможно развитие вторичного поликистоза яичников. Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков Е. В. Уварова

Сочетание ГПРЛ и ГАГ Сочетание ГПРЛ и нарушения секреции и метаболизма андрогенов имеется у 40% больных. В.М.Сидельникова «Эндокринология беременности в норме и патологии», S.Glicman и соавт., 1982г). ГПРЛ тормозит импульсную секрецию ЛГ- ↓продукция яичниками эстрогенов- аменорея. ПРЛ ↑ продукцию адреналовых андрогенов за счет ингибирования активности 3β-гидроксистероид-дегидрогеназы, непосредственного воздействия на волосяные фолликулы(в них есть рецепторы к ПРЛ). Е.Н. Андреева, Е.В.Шереметьева, Щ.З. Григорян. Гиперандрогения у женщин в клинической практике. Практические реком-ии. Москва 2014 ↑ уровня ДЭА и ДГАс в результате ↓ СССГ (действие ПРЛ на печень). Повышение менее активных андрогенов и незначительные клинические проявления

Сочетание ГАГ, гиперкортицизма и акромегалии Гиперкортицицизм- редкая причина гирсутизма- при карциноме надпочечника, при АКТГ – зависимой форме синдромаболезни (болезнь Иценко-Кушинга, АКТГ-эктопированный синдром) При акромегалии гормон роста может способствовать росту волос за счет непосредственного влияния на пилосебоцейный комплекс, за счет регуляции продукции ИПФ роста, который усиливает активность 5α-редуктазы. Е.Н. Андреева, Е.В.Шереметьева, Щ.З. Григорян. Гиперандрогения у женщин в клинической практике. Практические реком-ии. Москва 2014 2014

Надпочечниковые андрогены и СПКЯ Избыточная продукция андрогенов в надпочечниках может быть и у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), т. е. речь идет о смешанном генезе гиперандрогении.(Е. И. Манухина М. А. Геворкян Е. М. Кузнецова 3/12 Гинекология Коллоквиум). Повышенный уровень 17-ОНП и ДГЭА-С — андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ (Геворкян М. А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с синдромом поликистозных яичников. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2001. )

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ ПРИ НАРУШЕНИИ ФУНКЦИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ ВДКН — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, патогенетиче-ской основой которых является ферментативный дефект на различных уровнях биосинтеза стероидов, приводящий к дефициту кортизола. «Общемировая» частота классических форм ВДКН признана равной 1 : 14 199 новорожденных. С 2006г в России АГС включен в программу «Национальные приоритетные проекты» и введен в неонатальный скрининг.

В последнее десятилетие возрос интерес к неклассическим формам недостаточности коры надпочечников (НК-ВДКН) и их влиянию на репродуктивную функцию человека. Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы наиболее часто встречающаяся, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу. В странах Европы среди белого населения встречаемость неклассической формы ВДКН признана равной 1 : 1 000 (в некоторых этнических группах достигает 3,7%) 09.08.2010 | "Справочник заведующего КДЛ"

Манифестация НК-ВДКН возникает под действием ряда факторов: Период физиологической активации репродуктивной системы (пубертатный период, беременность, роды, потеря беременности); Стрессовые ситуации; Инфекции; Интоксикации; «Усиленный» адренархе – триггер в возникновении НК-ВДКН в пубертатном возрасте. Е.И. Манухина, М.А. Геворкян «Проблемы репродукции»,2, 2011

У женщин с НК-ВДКН риск рождения детей с классической формой ВДКН - около 2,5%, с НК-ВДКН — не менее 15%, что зависит от наличия у обоих родителей дефекта 21-гидроксилазы (хотя бы в форме гетерозиготного носительства) Проблемы репродукции, № 3, 2009; к.м.н. Н.Б. ЧАГАЙ1, д.м.н., проф. В.В. ФАДЕЕВ

Диагностика гиперандрогении у женщин с бесплодием Сбор акушерско-гинекологического анамнеза. Выявление наличия ановуляции. Группа риска по развитию ановуляции (Салоники, 2007г.): преждевременное адренархе (раннее оволосение 5-8 лет 2 ст по Таннеру). Факторы риска преждевременного адренархе: низкий вес при рождении (менее 3 кг) риск развития ИР, ожирения, ГАГ; СПКЯ у матери. Карпова Е.А., 2010г., обучающий семинар, г. Екатеринбург

С 90-х годов значительное внимание уделяется феномену инвертированного появления вторичных половых признаков (вначале появление пубархе (андрогензависимые признаки), а затем телархе (эстрогензави-симые признаки). В настоящее время синдром изолированного пубархе (ИП) не является признаком физиологического созревания – это самый ранний признак патологической андрогени-зации женского организма в детском возрасте. Это своеобразный «детский эквивалент» гирсутизма, который впоследствии может привести к первичному бесплодию, увеличить риск онкозаболеваемости в более старшем возрасте.

Диагностика гиперандрогении Для оценки гирсутизма применяют шкалу Ферримана-Голвея, в которой учитывается локализация оволосения в 11 областях тела и степень выраженности в баллах от 0 до 4 в каждой области. Сумма баллов во всех областях (гирсутное число) до 7 считается нормой, от 8 до 12 – пограничной, более 12 – избыточной для женщин славянок Клетки волосяных фолликулов секретируют 3β-гидроксистероид-дегидрогеназу (3β-HSD), ароматазу и 5a-редуктазу, что позволяет им синтезировать ДЭА (15%), андростендион (5%) и наиболее активную андрогенную фракцию — дигидротестостерон. (Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков. В. Уварова

Диагностика гиперандрогении Биохимическая гиперандрогения Мультистероидный одномоментный анализ (10 позиций) путем спектографии (Карпова Е.А., 2010г., обучающий семинар, г. Екатеринбург В раннюю фолликулярную фазу (5-7 день) -исследование общего Тестостерона, СССГ. И ДГА-С. Подсчет Т биодоступного (свободного) по формуле. Утренняя концентрация (до 10.00 ) 17-ОН прогестеро-на сыворотки крови проводится с целью исключения НК-ВДКН. Необходимо исследование ТТГ и ПРЛ При наличии клинической картины- тесты, исключающие гиперкортицизм и акромегалию Дигидротестерон не исследуется ввиду короткоговремени полужизни Е.Н. Андреева, Е.В.Шереметьева, Щ.З. Григорян. Гиперандрогения у женщин в клинической практике. Практические реком-ии. Москва 2014

Современные методы гормонального иммуноанализа общего и свободного Т не обеспечивают достаточной точности. (Проблемы эндокринологии, 2008, Т.54,№5). Международной ассоциацией эндокринологов в 2007г заявлено о недопустимости использования прямых методов иммуноанализа для определения Т у женщин и детей. Идеальным считается метод тандем-масс-спектрометрии. Определяется процентное содержание свободного Т= Тобщ (нмоль/л)х100/СССГ(нмоль/л). Нормальными значениями являются 0,8-11%.

Диагностика надпочечниковой ГАГ Единицы измерения 17-ОНР: 1 нг/мл=100 нг/дл =3,03нмоль/л. Предпочтительно в ранние утренние часы в раннюю фолликулярную фазу Эндокринные заболевания и беременность в вопросах и ответах»; под ред. И.И.Дедова, Ф.Ф.Бурумкуловой; e-noto,Москва, 2015 Базальные значения 17-ОНР ниже 2 нг/мл позволяют исключить дефицит 21-гидроксилазы; от 2-5 – пограничный для диагностики, более 5 нг/мл — диагноз вероятен(«диагностический уровень»). При двукратном определении базального содержания 17-ОН ПРГ в пределах «серой зоны» (6-15 нмоль/л) проводят тест с АКТГ в I фазу цикла («Эндокринология. \национальное руководство»).

Диагностика надпочечниковой ГАГ Тест экскреции 17-КС с мочей малоинформативен и не может быть критерием диагностики ГАГ (Нац. руководство). Нет единых референсных критериев 17-ОН ПРГ во время беременности. Если до гестации диагностика НК-ВДКН не проведена, то во время беременности исследовать его уровень нецелесообразно Эндокринные заболевания и беременность в вопросах и ответах»; под ред. И.И.Дедова, Ф.Ф.Бурумкуловой; e-noto,Москва, 2015

Диагностические пробы Образец крови берется в 8.00 – 9.00 и через 9 часов (17.00-18.00) после введения в/м инъекции синактена-депо в дозе 1 мг. Результаты: стимулированный уровень кортизола должен в 2-3 раза превышать базальный, что исключает надпочечниковую ГАГ и врожденную патологию адреналового стероидогенеза. Повышение базального уровня 17-ОН-ПРГ выше 7 нмоль/л и стимулированного - выше 51 нмоль/л является доказательством 21-гидроксилазного дефицита при неклассическом варианте ВДКН.

Диагностические пробы продолжение Стимулированный уровень 17-ОН-ПРГ 30-50 нмол/л свидетельствует о гетерозиготном носительстве 21-гидроксилазного дефицита. Стимулированный уровень 17-ОН-ПРГ до 30 нмол/л расценивается как вариант нормы. Стимулированный уровень 17-ОН-ПРГ до 30 нмол/л в сочетании с повышенным стимулированным уровнем ДГАС в 2-3 раза указывает на неклассический вариант дефекта 3ß-ГСД. Чрезвычайно высокий уровень базального ДГАС не изменяющийся после стимуляции, характерен для опухоли надпочечника.

Проблема гиперандрогении при беремености

Неоправданным является факт установки диагноза ГАГ только на фоне повышения ДГЭА и начало лечения его, особенно во время беременности. У плода огромный надпочечник (размером со взрослый надпочечник) вырабатывает вплоть до родов только ДГАС, а из него плацента «делает» Е2 и Е3 (Мельниченко Г.А.). В плаценте нет 17-гидроксилазы и она не вырабатывает андрогены. Эту функцию выполняют надпочечники плода: образуемые ими андрогены – предшественники эстрогенов. ДГА-С матери и плода в плаценте превращаются в Т и Анд, которые ароматизируются в эстрон и эстрадиол. Б. Гинстейн, Д. Вуд «Наглядная эндокринология», под редакцией Г.А. Мельниченко ,2009.

У беременных интерпретация маркеров ГАГ проводится с учетом возраста и срока гестации. Изменения концентрации 17-ОН ПРГ во время беременности отражают физиологическую активацию стероидогенеза в это время. Максимальная концентрация стероидов в крови беременной определяется в 3-м триместре. Единые референтные интервалы для данных показателей в период гестации, предлагаемые справочной литературой, не учитывают особенности метаболизма стероидов в течении беременности и могут стать причиной неверной интерпретации показателей биохимических маркеров ГАГ. В проведенном исследовании предложены референтные интервалы ДГЭА-С: для женщин в возрасте до 30 лет составляют в 1-3 триместрах 0,43-3,2 мкг/мл; 0,46- 2,8 мкг/мл и 0,34-2,33 мкг/мл соответственно, старше 30 лет- 0,35-2,5 мкг/мл; 0,3-2,26 мкг/мл и 0,27-1,88 мкг/мл соответственно.

Лечение гиперандрогении У женщин с ожирением терапия метформином не всегда позволяет достичь желаемого эффекта ввиду сохранения негативного влияния избытка жировой ткани на метаболизм и гормональный гомеостаз. Снижение массы тела на 10% и более от исходного показателя является чрезвычайно важным компонентом лечения. При эндокринопатиях снижение потенциала фертильности у данной категории больных происходит раньше, чем в популяции.

Назначение ГК (при планировании и в раннем сроке беременности) без дифференциальной диагностики НК-ВДКН не является оправданным. Не менее 80% пациенток имеют именно классический СПКЯ, при котором синтез андрогенов как яичников, так и надпочечников повышен по причине гиперактивности 17α-гидроксилазы (Р450С17), но отсутствует дефицит 21-гидроксилазы и не снижена секреция кортизола. Проблемы репродукции, № 3, 2009; к.м.н. Н.Б. ЧАГАЙ1, д.м.н., проф. В.В. ФАДЕЕВ Применение глюкокортикоидов у пациенток с СПКЯ… способно только усугубить имеющуюся при СПКЯ инсулинорезистентность, ухудшить функциональные свойства плаценты. (Мельниченко Г. А., Семичева Т. В., Фадеев В. В., Чеботникова Т. В. Применение глюкокортикоидов во время беременности // Вестник репродуктивного здоровья. 2008, 7, с. 7–17 ) (Van den Akker E. S., Stikkelbroeck M. M., Menheere P. P. Sucsessful treatment and pregnancy in a wemen with non-classic form of congenital adrenal hyperplasia // Ned Tijdschr Geneeskd. 2002, 146 (6), p. 246–249).

Назначение ГК при НК-ВДКН показано пациенткам с выраженными проявлениями ГА, такими как гирсутизм, НМЦ и бесплодие. Целесообразность назначения ГК при бессимптомной НК-ВДКН сомнительна. Проблемы репродукции, № 3, 2009; к.м.н. Н.Б. ЧАГАЙ, д.м.н., проф. В.В. ФАДЕЕВ У пациенток с сохраненным менструальным циклом и нормальной репродуктивной функцией, у которых патология стероидогенеза чаще выявляется случайно, скорее применима выжидательная тактика. Показанием к приему ГК может быть тяжесть гирсутизма, но не планирование беременности

Пациенткам с ановуляторным бесплодием, привычным невынашиванием на фоне установленной НК-ВДКН показано лечение ГК планировании беременности и в I триместре беременности. У пациенток с НК-ВДКН без ановуляторного бесплодия, но с тяжелым гирсутизмом весь период беременности допустимо применение ГК, не преодолевающих плацентарный барьер (Проблемы репродукции, № 3, 2009; к.м.н. Н.Б. ЧАГАЙ, д.м.н., проф. В.В. ФАДЕЕВ).

Лечение гиперандрогении глюкокортикоидами Все препараты ГК различаются по отношению аффинности к глюко- и минералокортикоидным рецепторам. К эндогенному кортизолу по своей активности наиболее близки: преднизолон (4:0,8) и метипред (5:0,5). Выраженный глюкокортикоидный эффект дает дексаметазон (30:0)

Лечение гиперандрогении глюкокортикоидами Неприродные глюкокортикоидоы (ГК): преднизолон, метипред, дексаметазон. Преднизолон – синтетический ГК, в 4 раза сильнее гидрокортизона по ГК- активности, но уступающий ему по минералокортикоидной активности; является ГК средней степени длительности. (Схема:таб. 0,005 г- по 2,5-10 мг/сутки) Метипред (метилпреднизолон) – несколько более сильный ГК по ГК- активности, чем преднизолон, минимальное минералокортикоидное действие. Обладает меньшими побочными действиями: реже вызывает усиление аппетита, ульцерогенное действие, предпочтителен у полных пациенток (Схема:таб. 4 мг по 2-8 мг/сутки)

Природные и нефторированные ГК (преднизолон, метипред)практически, не проникают через фетоплацентарный барьер; в целом, безопасны для плода и не ведут к внутриутробному развитию синдрома Кушинга, угнетению гипоталямо-гипофизарной системы. При кормлении грудью низкие дозы ГК эквивалентные 5 мг преднизолона не представляют опасности для плода, так как плохо проникают в молоко.

Наиболее часто для терапии НК-ВДКН используются гидрокортизон (кортеф), преднизолон и метипред. Для компенсации ГА при НК-ВДКН достаточно использовать препараты в дозах: гидрокортизон 15—20 мг/сут (в 3 приема через равные промежутки); преднизолон 2,5—5 мг/сут (ранним утром или в 2 приема —2/3 утром и 1/3 перед сном); метипред 2—4 мг/сут (кратность приема, как у преднизо-лона).

На уровень 17-ОНР не всегда следует полагаться в том случае, когда он исходно повышен. У многих пациенток он сохраняется повышенным, несмотря на назначение больших доз ГК. Показателем нормализации стероидогенеза является регресс симптомов ГА: востановление овуляции, наступление беременности и коррекция дерматологических проявлений. Нормализация менструального цикла и восстановление овуляции, как правило, наступают через 3—4 мес терапии. Проблемы репродукции, № 3, 2009; к.м.н. Н.Б. ЧАГАЙ, д.м.н., проф. В.В. ФАДЕЕВ

Во время беременности контроль адекватности дозы ГК следует осуществлять по уровню Т матери, который должен оставаться на верхних пределах для беременных женщин (В.А. Петеркова, Т.В. Семчева, «Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей», пособие для врачей, 2003). По мнению гинекологов (Гиперандрогения и беременность, СидельниковаВ.М., гл.4.), при назначении дексаметазона для предотвращения вирилизации плода контроль за эффективностью супрессии надпочечников плода следует осуществлять путем исследования уровня эстриола у матери. Уровень эстриола будет сниженным при адекватной супрессии надпочечников.

Лечение ВДКН во время гестации. В случае согласия родителей на сохранение ребенка с предполагаемой ВДКН, беременной женщине назначают дексаметазон в дозе 20 мкг/кг в сутки, начиная с 5-6 нед (с момента подтверждения беременности). В 9-11 нед проводят ДНК-анализ клеток ворсинок хориона и определяют генетичес-кий пол плода. При обнаружении мутаций, характерных для классической формы 21-гидроксилазной недостаточности, и женского генетического пола плода лечение дексаметазоном продолжают.

Среди заболеваний, при которых наблюдают гиперандрогению, именно неклассическая форма ВДКН, СПКЯ, андроген-продуцирующие опухоли представляют наибольшие трудности и наибольшее количество неоправдан-ных ошибок.

Спасибо за внимание!