🗊Презентация Миелопролиферативные заболевания

Миелопролиферативные заболевания

К группе хронических миелопролиферативных заболеваний относят: К группе хронических миелопролиферативных заболеваний относят: Эритремию Идиопатический первичный миелофиброз Тромбоцитемия Хронический миелолейкоз

Миелопролиферативные заболевания Ведущий и объединяющий эти состояния синдром – Гиперпродукция одного или нескольких ростков миелоидного кроветворения, обусловлено генетическими нарушениями стволовых клеток.

Эритремия (болезнь Вакеза) Эритремия – это гемобластоз, возникающий на уровне стволовой клетки эритропоэза.

Эритремия (болезнь Вакеза) Характеризуется выработкой морфологически нормальных эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов Встречаемость – 29 на 100.000 человек Этиология неизвестна

Эритермия Клиническая картина – Внешне полнокровие проявляется характерным вишнево-красным лицом с гиперемированными конъюнктивами, небольшим цианозом губ. Артериальное давление может быть повышено Как правило случается находка повышенного гемоглобина и резко повышенного гематокрита. Повышение гематокрита коррелирует с увеличенной селезенкой. Наличие увеличенной селезенки – отличительный признак первичной эритремии от вторичного эритроцитоза. Второй отличительный признак – кожный зуд у больных после водных процедур при болезни Вакеза. Неврологическая симптоматика – головокружения, шум в ушах, снижение остроты зрения. Характерны тромбозы вен и артерий. На первом месте – тромбоз печеночных вен.

Эритремия Тромбоз печеночных вен является морфологической основой развития синдрома Бадда-Киари.

Синдром Бадда-Киари ЭТО обструкция (тромбоз) печеночных вен, которая наблюдается на уровне их впадения в нижнюю полую вену и приводит к нарушению оттока крови из печени. Тромбоз развивается на фоне миелопролиферативного заболеваний, приема оральных контрацептивов, эритремии, облучение печени и т.д.

Ведущая клиническая картина синдрома Бадда-Киари Боли в животе Увеличение и болезненность печени Стойкий асцит, не поддающийся лечению Увеличение селезенки Диагностика Нижняя каваграфия Биопсия печени Лечение в ангиологическом стационаре

Эритремия Клиническая картина кровоточивость (от легко возникающих кровоизлияний в кожу до носовых и желудочно-кишечных кровотечений характерен тромбоз кончиков пальцев (ишемия кончиков пальцев) Частые кровоизлияния в кончики пальцев Эритромелалгия - любопытный синдром неизвестной этиологии, проявляющийся яркой гиперемией и жгучей болью в дистальных отделах конечностей (обычно - ног) и, иногда, гангреной кончиков пальцев

Эритремия или Эритроцитоз Диф. диагностика Причины, приводящие к росту числа эритроцитов. Число эритроцитов контролирует гормон эритропоэтин Единственным стимулом, увеличивающим выработку эритропоэтина является гипоксия ткани - по мере снижения уровня гемоглобина растет выработка эритропоэтина. Эритроцитоз приводит к подавлению выработки эритропоэтина по механизму обратной связи

Причины абсолютных эритроцитозов Гипоксия Отравление СО, высокогорье, ХОБЛ, гемоглобинопатии, апноэ во сне, гиповентиляция при фиксирующих гипсовых повязках, синдром Эйзенменгера Заболевания почек Кисты, гидронефроз, стеноз почечной артерии, трансплантированная почка Опухоли Рак почки, печеночно-клеточный рак (печень – второй источник эритропоэтина), гемангиобластома, гемангиома мозжечка, феохромоцитома Лечение андрогенами, препаратами эритропоэтина

Диагностика Изменения ККМ неспецифичны при эритремии. Диагноз устанавливается по картине периферической крови Эритроцитоз, рост числа тромбоцитов, сегментоядерных нейтрофилов; увеличивается гематокрит, растет гемоглобин Характерно увеличение щелочной фосфатазы, мочевой кислоты, гистамина. Увеличение уровня мочевой кислоты и гистамина – причин кожного зуда – обусловлено распадом эритроцитов.

Лечение Течение болезни – медленная прогрессия Лечение; систематические повторные массивные кровопускания до 500 мл каждые 3—7 дней, при этом в первые дни после кровопускания может повышаться свертывание крови, в связи с чем для профилактики тромбозов необходимо применение антикоагулянтов кровопускание 1 раз в 3 месяца – цель – уровень гемоглобина у мужчин 140 г/л; женщин – 120 г/л Профилактический прием ОАК не показан не связи между ростом тромбоцитов и тромбозами Обязателен контроль уровня мочевой кислоты аллопуринолом Показан прием гидроксимочевины при кожном зуде При спленомегалии обсуждается оперативное лечение Продолжительность жизни регламентируется тромбозами жизненно важных органов, зависящих от объема циркулирующей крови. Метод выбора - кровопускание

Идеопатический первичный миелофиброз. Сублейкемический миелоз Редкий гемобластоз Возникает на уровне стволовой клетки Этиология неясна Характеризуется миелофиброзом и миелоидной метаплазией внутренних органов – в первую очередь селезенки Спленомегалия характерна для заболевания, но всегда требует дифференциального диагноза. Болезнь возникает после 50 лет

Идеопатический первичный миелофиброз. Сублейкемический миелоз Клиническая картина Клиническая картина неспецифична – малые симптомы утомляемость, слабость, похудание, снижение аппетита, субфебрилитет, сонливость, слабость и одышка при физической нагрузке Как правило первый обнаруженный симптом – большая селезенка В мазке крови – признаки экстрамедуллярного кроветворения Грушевидные эритроциты Ядросодержащие эритроциты Миелоциты и промиелоциты

Идеопатический первичный миелофиброз. Сублейкемический миелоз Клиническая картина Постоянный симптом – анемия. На фоне анемии лейкоциты, тромбоциты могут быть нормальным, повышенным так и пониженным. Попытки получить пунктат костного мозга при миелофиброзе любой этиологии, как правило, безуспешны. Нередко повышена активность ЛДГ и ЩФ сыворотки Повышенный уровень мочевой кислоты приводит к подагре Локальная клиническая картина зависит от локализации очагов экстрамедуллярного кроветворения – асцит, легочная или внутричерепная гипертензия, тампонада сердца, кишечная непроходимость, поражение спинного мозга, поражение кожи

Клиническая картина Ухудшение самочувствия примерно за 12 недель до визита к врачу. Симптомы, обусловленные увеличением селезенки: вздутие живота, ощущение дискомфорта после приема пищи, изжога и даже отеки в области лодыжек. Селезенка в одних случаях слегка увеличена, в других же достигает огромных размеров, фактически занимая всю брюшную полость. Инфаркт селезенки сопровождается острой болью в левом подреберье и шумом трения брюшины. Гепатомегалия. Портальная гипертензия возникает в результате тромбоза селезеночной вены, образования экстрамедуллярных инфильтратов пролиферирующих клеток по ходу портального тракта или его увеличенного кровенаполнения Примерно в 10% случаев причиной обращения является увеличение лимфатических узлов, кашель, потливость.

Идеопатический первичный миелофиброз. Сублейкемический миелоз Диагностика Ведущее – сочетание анемии, тромбоцитемии, лейкоцитоз + спленомегалия + наличие грушевидных эритроцитов + невозможность получения пунктата ККМ. Трепанобиопсия – ведущее звено в диагностике. Характерно увеличение клеточности, гиперплазия ростков ККМ. Особенно заметно увеличение числа мегакариоцитов . В то же время морфология костного мозга не позволяет дифференцировать сублейкемический миелоз с другими хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Исключение других заболеваний, дающих схожую картину ККМ

Диф. диагноз миелофиброза Метастазы в красный костный мозг Лимфомы Лимфогранулематоз Острый лейкоз, волосатоклеточный лейкоз Миелома Эритремия Системная красная волчанка

Примерная формулировка диагноза: 1. Сублейкемический миелоз; благоприятно протекающий вариант с медленным увеличением размеров селезенки и печени, нарастанием анемии, количества лейкоцитов, тромбоцитов и развитием миелофиброза. 2. Сублейкемический миелоз; остро протекающий вариант с выраженным увеличением селезенки и печени, ранним развитием властного криза, анемии, глубокой тромбоцитопении с геморрагическим синдромом (головной мозг, носовые и десневые кровотечения), миелофиброза.

Течение заболевания Половина больных сублейкемическим миелозом умирают в течение 5 лет после постановки диагноза, то есть значительно раньше, чем больные эритремией и тромбоцитемией . Заболевание неизлечимо, лечение только симптоматическое Терминальная стадия характеризуется прогрессирующей гепатоспленомегалией и панцитопенией ; необходимы постоянные переливания крови. больные предрасположены к системным инфекциям, особенно часто наблюдаются пневмонии . Примерно в 10% случаев сублейкемический миелоз трансформируется в острый лейкоз , при этом химиотерапия обычно неэффективна

Клинический пример №1 В возрасте 56 лет впервые госпитализирован в связи с кровотечением из ВРВП. Во время операции обращено внимание на нормальный внешний вид печени, асцит. Диагностирована внепеченочная форма портальной гипертензии. Через год диагноз пересмотрен в пользу цирроза печени, несмотря на нормальные показатели белково-синтетической функции печени. В дальнейшем на протяжении 8 лет сохранялся асцит, кровотечения неоднократно рецидивировали. В связи с появлением эпизодов лихорадки, снижением веса госпитализирован.

Клинический пример №1 Трепанобиопсия подвздошной кости подтвердила наличие миелопролиферации и очагового миелофиброза, а биопсия печени – отсутствие цирроза печени. 

Тромбоцитемия Синонимы – первичная геморрагическая тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз, возникающий на уровне стволовой клетки Редкий гемобластоз

Тромбоцитемия Диагностируется чаще всего случайно при общем анализе крови Анемия не характерна Значимой спленомегалии не бывает Отмечают как кровоточивость (снижение адгезии тромбоцитов) и тромбозы в микроциркуляторном русле Характерны мучительные мигренозные боли и эритромелалгии Характерно увеличение числа тромбоцитов и появление гигантских тромбоцитов Окончательный диагноз по трепанобиопсии

Причины тромбоцитоза Железодефицитная анемия Спленэктомия Рак любой локализации, чаще – легких Коллагенозы Хронические неспецифические колиты Хронический язвенный колит Гемолиз Кровотечение Эритремия Сублейкемический миелоз Миелодиспластические синдромы Рикошетный тромбоцитоз (выход из запоя) Если содержание тромбоцитов превышает 2 000 000 мкл -1, наиболее вероятной причиной тромбоцитоза является миелопролиферативное заболевание

Парадокс тромбоцитемии При увеличении уровня тромбоцитов более 106больные больше предрасположены к кровотечениям, чем к тромбозам

Тромбоцитемия Лечение Кровотечение лечат в/в введением эпсилон-аминокапроновой кислотой Бессимптомное течение в лечении не нуждается По результатам контролируемых исследований – тромбоферез не дал положительных результатов. Таким образом, ведущая роль врача – наблюдение.

Миелоидные лейкозы Опухоли, развивающиеся из кроветворных клеток ККМ, источником опухолевого процесса является клетка-предшественник миелоцитов (гранулоцитов, эритроцитов, тромбоцитов).

Миелолейкозы Хронический миелолейкоз всегда трансформируется в острый лейкоз. Отличительная черта хронического миелолейкоза – наличие характерных генетических нарушений – филадельфийской хромосомы – реципрокная транслокация между длинными плечами 9 и 22 хромосом.

Миелоидные лейкозы Деление на острый и хронический – дань истории – раньше классификация лейкозов основывалась на продолжительности жизни после диагностики заболевания. Заболеваемость – острый миелоидный лейкоз – 2,3 на 100.000 в год; мужчины болеют чаще Этиология предполагается роль наследственных факторов, гамма-излучения, профессиональные вредности. Доказательств вирусной этиологии нет. Известна роль бомбардировки Хиросимы (пик заболеваемости через 7 лет) Бензола (пластмассы, резиновой промышленности, фармацевтики) курения, перегонки нефти, гербициды, пестициды, формальдегид

Миелолейкозы Диагноз острого лейкоза установлен при бластах более 30% в ККМ Известно 8 типов (цитохимических) бластных клеток М0-М7. В основе разделения – реакция на миелопероксидазу.

Миелолейкозы Клиническая картина Редкими первыми проявлениями являются объемные образования в легких, молочной железе, матке, яичниках, твердой оболочке головного мозга, желудочно-кишечного тракта, легких, средостении. Представляют собой локальные разрастания опухолевых клеток – хлорома – или гранулоцитарная саркома Поражение костного мозга развивается либо параллельно, либо с опозданием.

Миелолейкозы Диагностика При физикальном осмотре Температура тела Спленомегалия Увеличение лимфатических узлов Болезненность при надавливании на грудину Проявление ДВС (включая кровоизлияние в сетчатку, в головной мозг, легочные ковотечения)

Миелолейкозы Диагностика Анализ крови Анемия – нормоцитарная нормохромная, то есть обусловлена подавлением эритропоэза. Лейкоцитоз более 15.000 мкл-1. У 20% больных – более 100.000 мкл-1. Снижение или нормальное значение тромбоцитов. Как правило менее 100.000 мкл-1. Подтверждение – трепанобиопсия.

Миелолейкозы Диагностика Иммунофенотипирование – инкубация бластных клеток с моноклинальными антителами с последующей проточной цитофлюориметрией. Если клетка экспрессирует CD13, CD14, CD34, то прогноз крайне неблагоприятный. Цитогенетика – выявляет транслокации и нарушения хромосом. Характер прогностически значим.

Миелолейкозы Прогноз Прогноз зависит от достижения ремиссии. Критерии ремиссии – нейтрофилы в периферической крови ≥15.000 мкл-1. Тромбоциты ≥100.000 мкл-1 Бласты отсутствуют Клеточность ККМ более 20% ККМ представлен 3 ростками Бластные клетки в ККМ менее 5% Нет экстрамедуллярных очагов кроветворения Мониторинг ведется врачом поликлиники Особое внимание из-за тяжелого прогноза к пациентам старше 60 лет

Миелолейкозы Лечение Индукционная терапия Уничтожение основной массы опухолевых клеток Консолидирующая терапия Предотвращение рецидива

Симптоматическая терапия Контроль за катетером – катетерный сепсис Контроль за уровнем клеток – переливание эритро-, тромбо- и лейкоцитарной массы. Борьба с инфекциями Борьба с кандидозом

Миелолейкозы Течение Хронический миелолейкоз всегда трансформируется в острый лейкоз Для врача поликлиники важно заподозрить хронический миелолейкоз по Малым признакам, анемии Нейтрофильный лейкоцитоз Тромбоцитоз Госпитализация обязательна. При подтверждении диагноза пожизненное наблюдение у гематолога.

Миелолейкозы Течение В последующим осуществляется мониторинг следующих показателей Нарастание анемии (исключить кровотечения и химиотерапию) Рост бластных клеток в периферической крови Рост числа базофилов Появление нейтрофилов с гиперсегментаными ядрами При появлении этих факторов диагностируется стадия ускорения, то есть предвестник бластного криза. Госпитализация обязательно.

Критерии ремиссии при хроническом миелолейкозе Полная ремиссия Лейкоциты менее 10.000 мкл-1 Нормальная лейкоцитарная формула Нормальный уровень гемоглобина и тромбоцитов Частичная ремиссия Число лейкоцитов более 10.000 мкл-1 Цитогенетический анализ % клеток ККМ с транслокацией t(9;22) при метафазном анализе. Полная ремиссия – 0% Частичная ремиссия - ≤ 35% Минимальный ответ – 36-85% Отсутствие ответа – 86-100%

Методом выбора и единственным способом излечения хронического миелолейкоза является аллотрансплантация костного мозга. Однако она чревата смертельными осложнениями и, кроме того, не всегда выполнима. Методом выбора и единственным способом излечения хронического миелолейкоза является аллотрансплантация костного мозга. Однако она чревата смертельными осложнениями и, кроме того, не всегда выполнима.

Лечение хронического миелолейкоза

Миелолейкозы Лечение Цитостатики при хроническом миелолейкозе применяются для быстрого снижения уровня лейкоцитов и устранения симптомов, обусловленный спленомегалией. Препарат выбора – гидроксимочевина Препарат бусульфан – больший эффект в подавление миелоидного ростка.

Миелолейкозы Лечение Однако следует особо отметить, что применение бусульфана приводит в 10% фатальному угнетению кроветворения, быстрому пневмосклерозу, фиброзу эндокарда Химиотерапия дает нестойкую ремиссию в 50% случаев. После высокодозной химиотерапии заготавливаются собственные стволовые клетки ККМ – мозг очищен от опухолевых клеток. После подготовки стволовых клеток осуществляется аутотрансплантация

Больной И., 65 лет. Много лет наблюдается у дерматолога по поводу упорного кожного зуда. Больной И., 65 лет. Много лет наблюдается у дерматолога по поводу упорного кожного зуда. Последнее время стал отмечать появление красно-синюшной окраски кожных покровов, боли в костях, головные боли. Часто носовые кровотечения. При осмотре отмечено расширение границ сердца влево, АД - 170/100 мм рт. ст., увеличение селезенки. Кровь: Hb – 177 г/л, эритроциты - 7,51012, лейкоциты - 12,5109, эоз. - 6%, п/я - 8%, с/я - 62%, лимф - 14%, мон. - 10%, СОЭ – 1 мм/ч, тромбоциты 364109.

Интерактивные вопросы 1. Какое из перечисленных заболеваний не относится к миелопролиферативным: Эритроцитоз Гранулоцитоз Тромбоцитоз Фиброз костного мозга с экстрамедуллярным кроветворением Тромбоцитоперическая пурпура

Интерактивные вопросы 2. Синдром Бадда-Киари это: Тромбоз печеночных артерий Тромбоз печеночных вен Тромбоз почечных сосудов Тромбоз селезеночных сосудов

Интерактивные вопросы 3. При сочетании анемии, тромбоцитемии, лейкоцитоз + спленомегалия + наличие грушевидных эритроцитов + невозможность получения пунктата ККМ, следует думать о: миелолейкозе лимфолейкозе лейкозе Эритремии Сублейкемический миелоз тромбоцитемии

Интерактивные вопросы 4. Что НЕ характерно в пунктате костного мозга при тробоцитемии: увеличение числа мегакариоцитов, гигантские мегакариоциты Повышение клеточности костного мозга умеренное разрастание соединительной ткани Увеличение количества юных клеток

Интерактивные вопросы Какое выражение не относится к хроническому миелолейкозу: Всегда трансформируется в острый лейкоз. Отличительная черта - наличие филадельфийской хромосомы пожизненное наблюдение у гематолога единственным способом излечения является аллотрансплантация костного мозга Благоприятный прогнозу лиц старше 60 лет

Литература Appelbaum FR et al: Bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. Semin Oncol 22:405, 1995 Bloomfield CD, Herzig GP (eds): Advances in the management of acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 7:1, 1993 Degos L et al: All-trans-retinoic acid as a differentiation agent in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 85:2643, 1995 Khouri I et al: Chronic myeloid leukemia, in Clinical Oncology, MD Abeloff et al. (eds). New York, Churchill Livingstone, 1995, pp 2035-2051 Stone RM, Mayer RJ: Acute myeloid leukemia in adults, in Clinical Oncology, MD Abeloff et al. (eds). New York, Churchill Livingstone, 1995, pp 1959-1976 Wetzler M et al: Interferon-alfa therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Med 99:402, 1995 Радужный Н.Л. Внутренние болезни Мн: ВШ, 2007, 365с Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005 Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.

Литература Абдулкадыров К.М. с соавт. Гематологические синдромы в общей клинической практике // «Элби», Санкт-Петербург.-1999.-С.83-94 Гематологические синдромы в клинической практике, под редакцией Вягорской Я.И., Киев «Здорье» 1981 од Воробьёв А.И. Руководство по гематологии.// «Ньюдиамед», Москва.-2003.-Т1. Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии// «Бином»- Москва.-2001.-С.85-93. Гусева С.А., Вознюк В.П. Болезни системы крови. Справочник. // «МЕДпресс-информ».-Москва.-2004.-С.317-356. Внутренние болезни под редакцией Рябва С.И., Алмазова В.А., Шляхто Е.В., Санкт-Петербург, СпецЛит, 2000 год Клиническая онкогематология, под редакцией Волковой М.А., Москва, «Медицина,» 2001 год Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // «Бином».-Москва.-2000.-С.71-123, 343-358 М.Вецлер, К.Блумфильд МИЕЛОИДНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. From Harrison's Principles of Internal Medicine. 14-th edition,2002. Г.И. Абелев. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. Биохимия, 2000, 65, 127- 138 Болезни крови, «издательство энциклопедия», Москва, 2005 год Диагностика и лечение ДВС крови, Лычев В.Г., москва, «медицина» 1993 год Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза, Баркаган З.С., Момот А.П., «Ньюдиамед», москва 2001 год Актуальный гемостаз , Воробьев П.А., «Ньюдиамед», москва 2004 год