🗊Презентация Фармакокинетика_МБХ

Раздел: Общая фармакология Тема: Фармакокинетика Лекция № 2 Для студентов специальности МБХ Позднякова Светлана Васильевна

Все этапы движения ЛС по организму: абсорбция (всасывание), распределение, метаболизм и выведение - процессы, происходящие с ЛС в организме, являются предметом изучения особого раздела фармакологии - ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛС вводится в организм, чтобы оказать какое-либо терапевтическое действие. Организм также оказывает влияние на ЛС в результате этого оно (ЛС) может : Попадать/не попадать в определённые ткани, органы организма, Проходить/не проходить определённые барьеры, Видоизменять/сохранять свою химическую структуру, Покидать организм определёнными путями.

абсорбция I. АБСОРБЦИЯ (ВСАСЫВАНИЕ) — процесс поступления ЛС в биологические жидкости и ткани организма из места введения. АБСОРБЦИЯ ЛС может происходить с любых поверхностей организма — кожи, слизистых оболочек, с поверхности лёгких и др; При приёме внутрь поступление ЛС из ЖКТ в кровь идёт с использованием механизмов всасывания питательных веществ). Период полуабсорбции (Т1/2,aб) — время, необходимое для всасывания половины дозы (1/2 D) препарата из места введения в кровь, пропорционален константе скорости абсорбции Т1/2,aб = 0,693 х kаб

Факторы, влияющие на всасывание: ПРЕПАРАТ:

механизмы преодоления мембран лекарственными средствами Пассивной диффузия в водной (М.М. 100-150 Д/ 20-30 кД) или липидной фазе. Облегченная диффузия (при участии мембранных переносчиков). Фильтрация через поры мембран (диаметр пор = 0,35-0,4 нм) и межклеточные промежутки (до 2 нм). Диффундируют вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (мочевина, глюкоза). Актив­ный перенос с расходованием энергии АТФ, против градиента концентрации (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран). Характеризуется : избирательностью к определенным соединениям (йод, норэпинефрин) , возможностью конкуренции двух ЛС за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии (метаболические яды угнетают активный транспорт). 5. Пиноцитоз - инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли), заполненного жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ. Приведенные механизмы прохождения веществ через мембрану носят универсальный характер и имеют значение не только для всасывания веществ, но и для их распределения в организме, удаления.

Пути введения лекарственных средств в организм

Энтеральные пути : Энтеральные пути : внутрь через рот (per os) или перорально; под язык (sub lingua) или сублингвально (за щеку (буккально) или на десну, в прямую кишку (per rectum) или ректально Парентеральные пути: С повреждением покровов -  внутривенно, подкожно, внутримышечно, субарахноидально и т.п. Без повреждения покровов - ингаляционно, трансдермально

Энтеральные пути 

Парентеральные пути

Парентеральные пути

Биодоступность две кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации; но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одинакового количества ЛС Биодоступность (F) (англ. bioavailability) – характеризует полноту и скорость всасывания ЛС - отражает количество активного вещества, которое достигло системного кровотока, относительно исходной дозы ЛС. F = AUCвн/ AUCв/в х 100% AUC - площадь под кривой “концентрация — время”, отражает количество ЛС, поступившего в кровь после однократного введения препарата. Пресистемная элиминация ЛС (эффект первого прохождения) - процесс биотрансформации лекарства до попадания ЛС в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы печени. При внутривенном введении пресистемная элиминация отсутствует.

Биоэквивалентность: Если 2 препарата обладают одинаковым (по силе эффекта) действием – они биоэквивалентны. Если 2 препарата обладают одинаковой биодоступностью – они биоэквивалентны. При изучении биоэквивалентных лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие параметры: 1) максимум или пик концентрации лекарственного вещества в крови; 2) время достижения максимальной концентрации 3) площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени. Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) – это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков токсического действия. Токсический диапазон – интервал концентрации от высшей терапевтической до смертельной.

Распределение ЛС в организме. Биологические барьеры. Депонирование РАСПРЕДЕЛЕНИЕ - это процесс проникновения  ЛС  из крови в органы и ткани, где чаще всего и находятся клеточные мишени их действия, после того, как они поступят в системный кровоток. Детерминанты распределения: Природа ЛС - чем меньше размеры молекулы и липофильнее ЛС, тем быстрее и равномернее его распределение. Связывание лекарства с белками плазмы - чем больше связанная фракция ЛС, тем хуже его распределение в ткани, т. к. покидать капилляр могут лишь свободные молекулы. Размер органов – чем больше размер органа, тем больше ЛС может поступить в него без существенного изменения градиента концентраций Кровоток в органе - в хорошо перфузируемых тканях (мозг, сердце, почки) терапевтическая концентрация вещества создается значительно раньше, чем в тканях плохо перфузируемых (жировая, костная) Наличие гистогематических барьеров – ЛС легко проникают в ткани с плохо выраженным ГГБ Депонирование в тканях - связывание ЛС с белками тканей способствует его накоплению в них, т. к. снижается концентрация свободного ЛС в периваскулярном пространстве.

распределение Отсеки распределения: Плазма крови Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость) Клетки (цитоплазма,) Жировая и костная ткань  (депонирование ЛС)

Двухкамерная модель назначение ЛС Vd (l) = D(mg)/C(mg/l) отношению введенной дозы (общего количества ЛС в организме) к его концентрации в плазме крови → D(mg) = C(mg/l) х Vd (l) или D(mg) = C(mg/l) х Vd (l/kg) х mпациента (kg) С - терапевтическая концентрация, мг/л D – доза, мг Vd - л или л/кг

Депонирование ЛС ЛС, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНЫМ ДЕПО могут быть отнесены белки плазмы: альбумины (ЛС, слабые кислоты) гликопротеины (ЛС, слабые основания) фибриноген, липопротеины (оба типа ЛС) Некоторые препараты (акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в КЛЕТОЧНЫХ ДЕПО. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов, фосфолипидов. Вещества могут накапливаться в соединительной и костной ткани (тетрациклины). Особый интерес представляют жировые депо, так как в них могут задерживаться липофильные соединения. Продолжительность нахождения веществ в тканевых депо варьируется в широких пределах. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

метаболизм Биотрансформация (микросомальная и немикросомальная) – совокупность физико-химических и биохимических превращений способствующих инактивации и/или превращению молекул ЛС в метаболиты, пригодные для дальнейшего удаления из организма. Основной орган, где происходит метаболизм ЛС, — это печень.  

виды биотрансформации Выделяют два вида биотрансформации лекарственных средств: 1. метаболическая трансформация 2. конъюгация Большая часть ЛС подвергается в организме определенным химическим превращениям, т.е.  биотрансформации. В процессе биотрансформации образуются более полярные соединения, они лучше растворяются в воде и легче выводятся из организма. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные вещества. Из липофильных средств только средства для ингаляционною наркоза выводятся из организма в неизмененном виде. Все остальные подвергаются превращениям.

МЕТАБОЛИЧЕСКая ТРАНСФОРМАЦИя При МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ ЛС превращаются в неактивные полярные формы за счет ОКИСЛЕНИЯ на микросомальных оксидазах смешанного действия ЭПР при участии НАДФ, О2и цитохрома Р-450 (кодеин, фенацетин,фенотиазины, гистамин), ВОССТАНОВЛЕНИЯ (альдегиды, кетоны, карбоновые к-ты: хлоралгидрат и нитразепам). Происходит это под воздействием систем нитро- и азидоредуктаз. Сложные эфиры (атропин, ацетилсалициловая кислота, новокаин) и амиды (новокаинамид) ГИДРОЛИЗУЮТСЯ при участии эстераз, амилаз, фосфатаз и т. д.

КОНЪЮГАЦИЯ это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному препарату или его метаболиту различных химических группировок, молекул. В результате конъюгации молекула лекарственного средства теряет активность. В качестве инактивирующего соединения может выступать глюкуроновая кислота (морфин, хлорамфеникол, ацетаминофен, фенол). Происходит только в ЭПР кл. печени, почек, кишечника, кожи. Неорг. сульфаты (цетаминофен, стероиды), метилирование веществ (гистамин, катехоламины), Уксусная к-та АцКо-А - ацетилирование (сульфаниламиды, амины, гидразины), При конъюгации образуются полярные соединения (кроме метилирования), которые легко выделяются из организма.

Основные последствия метаболизма  В печени в результате метаболизма ЛС в большинстве случаев превращается из биологически активного в биологически неактивное соединение (наиболее частый механизм инактивации); в некоторых случаях происходит противоположный процесс: ЛС из неактивного «пролекарства» превращается в биологически активное ЛС. (Например, противосудорожное средство леводопа оказывает эффект, превращаясь в организме в дофамин. образование белого стрептоцида из красного); образование токсичного метаболита из первоначально менее токсично­го лекарства (из фенацетина образуется ацетаминофенон, способный повреждать почки). образование активного метаболита из первоначально активного лекар­ства (морфина из героина)  Некоторые лекарственные средства вообще не подвергаются метаболизму в организме и покидают его в неизменном виде. некоторые лекарственные средства повышают активность микросомального аппарата печени. Таким действием обладают снотворные барбитурового ряда.

Выведение лекарственных средств Выведение лекарственных средств и продуктов их метаболизма осуществляется разными путями: почками, желудочно-кишечным трактом, легкими, печенью, железами внешней секреции (грудными, потовыми, слюнными и др.).

Почечная экскреция Основное место в экскреции занимают почки. Выведение лекарственных средств через почки зависит от трех основных процессов: гломерулярной фильтрации (несвязанные с белками) в клубочках, активной и пассивной секреции и реабсорбции. Фильтруются (пенициллины, сульфаниламиды): – ЛС с молекулярной массой < 500, – ЛС, не связанные с транспортными белками; при воспалительных заболеваниях, а также падении артериальною давления процессы фильтрации снижаются, что может быть причиной задержки выведения лекарственного вещества и его накопления в организме. Оценку скорости гломерулярной фильтрации можно получить, измерив скорость экскреции эндогенного креатинина и его уровень в плазме.

реабсорбция активный транспорт (небольшое число ЛС); диффузия в соответствии с градиентом концентрации, зависит от растворимости ЛС в липидах, объема мочи и ее рН. Реабсорбции в почечных канальцах подвергаются, главным образом, жирорастворимые лекарства. За счет реабсорбции лекарство задерживается в организме. Для того чтобы замедлить процессы реабсорбции нужно, чтобы выводимые лекарства были полярными или диссоциировали. Поэтому при выведении щелочей нужно мочу подкислять, например аскорбиновой кислотой и, напротив, при выведении кислот – подщелачивать назначением гидрокарбоната.

Выведение лекарственных средств желудочно-кишечным трактом Некоторые лекарственные средства могут выделяться слюнными железами, преимущественно путем диффузии, например, иодиды, а пенициллин выводится путем активной секреции. Некоторые алкалоиды, например морфин, частично секретируется слизистой желудка, но в кишечнике подвергаются обратному всасыванию. Через стенку тонкого кишечника также возможна пассивная секреция лекарственных средств. Этим путем как правило выделяются многие алкалоиды и тяжелые металлы. 

Выведение печенью Печень участвует не только в инактивации лекарств, но и в их выведении. Экскреция лекарств с желчью может происходить как путем активной, так и пассивной фильтрации. При пассивной фильтрации концентрация лекарств в печени примерно соответствует концентрации в крови. При активной экскреции концентрация выводимых лекарств в желчи может быть в 10-100 раз выше. Так выводятся некоторые антибиотики (бензилпенициллин, тетрациклин), сульфаниламиды. Выведение лекарственных средств с желчью имеет больше практическое значение. Например, антибиотики и сульфаниламиды, активно выводимые с желчью, можно назначать при воспалительных заболеваниях желчевыводящих путей, желчного пузыря. Некоторые лекарственные средства, выделяемые с желчью (фенофталеин, дигитоксин), способны частично обратно всасываться из кишечника и таким образом возникает энтерогепатическая циркуляция, которая поддерживает концентрацию вещества в организме и может быть причиной накопления препарата.

Выведение Кожа

Выведение лекарственных средств молочными железами

Выведение лекарственных средств Клиренс

Влияние рН мочи на Сl ЛС

Порядок кинетических процессов Кинетика нулевого порядка

с высоким печеночным клиренсом величивается биодоступность; с высоким печеночным клиренсом величивается биодоступность; Изменение биотрансформации, снижение пресистемного метаболизма Изменение печеночного кровотока, наличие шунтирующего кровотока и портокавальных анастамозов, по которым препарат поступает в системное кровообращение; Обструкция желчевыводящих путей Уменьшение уровня альбуминов

Основные клинически значимые фармакокинетические параметры Основные фармакокинетические параметры и их формулы расчета (Kel, t1/2, Co, Vd, Clt, ∆d, Cminss, CmaxSS). Константа скорости элиминации (Kel) – параметр, характеризующий скорость исчезновения препарата из крови путем экскреции и биотрансформации. (час-1, мин-1)  Период полуэлиминации препарата (t1/2) – время выведения из организма половины введенной (всосавшейся) дозы препарата; соответствует времени уменьшения концентрации препарата в плазме крови в 2 раза. (час, мин)  Кажущаяся начальная концентрация (С0) – условный параметр, равный той концентрации, которая получалась бы в плазме крови при мгновенном введении и распределении препарата по всем органам и тканям (по всему объему распределения). (мкг/мл, мг/л)  Объем распределения (Vd) – условный параметр, равный объему, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата D, чтобы получилась кажущаяся начальная концентрация. (л, мл)  Общий клиренс препарата (Clt) – скорость очищения организма от лекарственного препарата, соответствует той части объема распределения, которая очищается в единицу времени. (л/ч, мл/мин) Clt = Vd·Kel

Основные клинически значимые фармакокинетические параметры Скорость введения = Cl х Ct ПД = Скорость введения х ∆t/ F = Cl х Ct х ∆t/F интервал между введениями ∆t = ПД х F/Скорость введения = ПД х F/Cl х Ct Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации. ВД=(Css*Vd)/F ; [Css]=мг/л, [Vd]=л/кг Терапевтический смысл: вводная доза быстро обеспечивает действующую терапевтическую концентрацию ЛС в крови, что позволяет, например, быстро купировать приступ БА, аритмии и т. д. Вводная доза может быть введена за один раз лишь тогда, когда Игнорируется процесс распределения вещества